ダウン症候群因子DSCR-1の複合体、生理機能解明:血管からの抗がん活性応用

阐明唐氏综合症因子DSCR-1的复杂功能和生理功能：血管抗癌活性的应用

• 批准号: 22300327
• 负责人: 南 敬
• 金额: $ 7.9万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22300327/
• 关键词: 癌; 発現制御; 血管; ダウン症; ゲノム

腫瘍血管内皮増殖に寄与する増殖因子(VEGF)やトロンビン刺激での内皮遺伝子変動の網羅的解析から刺激早期に共通して最大に誘導されるダウン症候群関連因子(DSCR)-1を見出し、この因子が内皮活性化の重要転写因子NFATのnegative feedback因子として作用すること、DSCR-1の発現を促すことで血管新生、腫瘍増大が顕著に抑制されること、急性炎症状態における心肺機能低下を抑制し、マウス敗血症での致死率を大きく低下させることを明らかにしてきた。今年度は、NFAT/DSCR-1 feedback signalにおける内皮機能への効能をさらに分子レベルで解明するため、内皮で発現するNEAT、ファミリーの一つNFATc1の特異的モノクロナール抗体の作製から、NFATc1によるクロマチン免疫沈降一次世代シーケンサー(ChIP-seq)を行い、ゲノムワイドなNEATc1の内皮細胞結合プロファイルを作製することに着手した。その結果、NFATc1抗体は高感度で特異的な反応を示し、かつ臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)を用いたChIP-seqにおいてNEATc1は定常状態でも有意な結合を特定部位で示すこと、しかしVEGF刺激に伴い、このNFATc1の結合量は大きく増大し、DSCR-1のみならず、腫瘍増大に関連するAng-2やダウン症相関因子DYRK1Aのpromoter上にも結合しうることを見出した。

通过对促进肿瘤血管内皮增殖（VEGF）的生长因子和凝血酶刺激后内皮基因变化的综合分析，我们发现了唐氏综合症相关因子（DSCR）-1，该因子通常在刺激早期被诱导至最大. NFAT 呈阴性，NFAT 是内皮激活的重要转录因子。作为反馈因子，促进DSCR-1表达，显着抑制血管生成和肿瘤生长，抑制急性炎症条件下心肺功能下降，显着降低小鼠脓毒症死亡率已明确。今年，为了在分子水平上进一步阐明NFAT/DSCR-1反馈信号对内皮功能的影响，我们将开发针对内皮表达的NEAT（NFATc1家族成员）的特异性单克隆抗体，并研究染色质我们进行了免疫沉淀和新一代测序 (ChIP-seq)，以创建 NEATc1 的全基因组内皮细胞结合谱。结果，NFATc1 抗体表现出高度灵敏和特异性的反应，并且在使用脐静脉内皮细胞 (HUVEC) 的 ChIP-seq 中，NEATc1 即使在稳定状态下也显示出在特定位点的显着结合。我们发现，EGF 刺激后 NFATc1 的结合量显着增加，并且它不仅可以与 DSCR-1 结合，还可以与与肿瘤生长相关的 Ang-2 启动子以及与唐氏综合症相关的因子 DYRK1A 结合。综合症。

项目成果

Genome-wide approaches reveal functional IL-4 inducible STAT6 binding to the vascular cell adhesion molecule-1 promoter.

全基因组方法揭示了功能性 IL-4 诱导型 STAT6 与血管细胞粘附分子 1 启动子的结合。

• 发表时间: 2011
• 作者: Tozawa H; Kanki Y; Suehiro JI; Tsutsumi S; Kohro T; Wada Y; Aburatani H; Aird WC; Kodama T; Minami T.
• 通讯作者: Minami T.

Tissue specific gene expression, insights from the genome-wide and epigenetical analysis in vitro and in vivo

组织特异性基因表达，来自全基因组和体外和体内表观遗传学分析的见解

• 发表时间: 2010
• 作者: 南敬

Docking protein Gab1 is an essential component of postnatal angiogenesis after ischemia via HGF/c-met signaling.

对接蛋白 Gab1 是通过 HGF/c-met 信号传导导致缺血后出生后血管生成的重要组成部分。

• 发表时间: 2011
• 作者: Shioyama W; Nakaoka Y; Higuchi K; Minami T; Taniyama Y; Nishida K; Kidoya H; Sonobe T; Naito H; Arita Y; Hashimoto T; Kuroda T; Fujio Y; Shirai M; Takakura N; Morishita R; Yamauchi
• 通讯作者: Yamauchi

Epigenetically coordinatedGATA2binding is necessary for endothelium specific endomucin sxpression

表观遗传协调的 GATA2 结合对于内皮特异性内粘蛋白表达是必需的

• 发表时间: 2011
• 作者: Kanki Y; Kohro T; Jiang S; Tsutsumi S; Mimura I; Suehiro J; Wada Y; Ohta Y; Ihara S; Iwanari H; Naito M; Hamakubo T; Aburatani H; Kodama T; Minami T.
• 通讯作者: Minami T.

Vascular endothelial growth factor activation of endothelial cells is mediated by early growth

内皮细胞的血管内皮生长因子激活是由早期生长介导的

• 发表时间: 2010
• 作者: 南敬;末弘淳一;W.A.Aird; 他
• 通讯作者: 他