Anti-vascular disease strategy based on nonlinear Down syndrome pathology and DSCR-1 function.

基于非线性唐氏综合症病理学和 DSCR-1 功能的抗血管疾病策略。

基本信息

批准号：
21H02917
负责人：
南敬
金额：
$ 11.07万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02917/
关键词：
ダウン症加齢性動脈硬化疾患血管炎症 DSCR-1 ERG ダウン症候群動脈硬化酸化ストレス血管内皮細胞 ERG 転写因子抗炎症プロテオミクス加齢性疾患加齢循環病態疾患モデルマウスダウン症病態モデル NFAT

项目摘要

ダウン症モデル Ts2Cje とそのlitter mate WT コントロールを基に、若齢時（3ヶ月）と加齢後(12ヶ月、16ヶ月）での脳血管を採取し、プロテオミクス解析を進めた結果、認められた SOD1 やDPP4 誘導に関しては validation を行った。さらに内皮選択的な発現様式を示す T-cadherin とそのリガンドである adiponectin が有意に減少する結果が得られたため、これらの内皮での減少が血管ー神経微小環境におけるダウン症病態とどのように相関するか、酸化ストレスのレベルや内皮内の adiponectin レベルをELISA にて解析する段階である。一方、ダウン症での抗動脈硬化作用を解明する目的で、Ts1Cje とApoE 欠損マウスの掛け合わせを進め、高脂肪食負荷でもヒト同様、動脈硬化に抵抗性が認められたため、今度は、ダウン症責任因子として DSCR-1 がどの程度関与するか、DSCR-1 ヘテロ欠損マウスとの掛け合わせにて、CARD での過剰排卵技術も使いながら、実験に供するマウスの n数を確保している段階である。トリソミー中、DSCR-1 のみが2コピーに戻ることで抗動脈硬化作用に変化がみられた場合には、本マウスでの内皮炎症状態、造血微小環境（マクロファージや免疫細胞の変化）を踏まえ、成果報告を急ぐ計画である。また別途ヒト21番染色体を余剰染色体としてマウスに組み込んだダウン症モデルマウスの収集を行った。更にダウン症染色体上に位置する転写因子 ERG の内皮特異的コンディショナルトランスジェニックのマウス樹立より、本モデルマウスが実際に内皮安定化、抗炎症、抗がん作用に寄与することを明らかにした。

基于唐氏综合症模型Ts2Cje及其同窝WT对照，在幼龄时（3个月）和老龄后（12个月、16个月）采集脑血管，蛋白质组分析显示SOD1和DPP4诱导。此外，结果显示，表现出内皮选择性表达模式的T-钙粘蛋白及其配体脂联素显着减少，因此尚不清楚它们在内皮中的减少与血管和神经微环境中唐氏综合症的病理学有何相关性或者，我们正处于使用 ELISA 分析氧化应激水平和内皮脂联素水平的阶段。另一方面，为了阐明唐氏综合症的抗动脉硬化作用，我们将Ts1Cje和ApoE缺陷小鼠进行杂交，发现它们与人类相似，即使在喂食高脂肪饮食时也能抵抗动脉硬化。为了确定 DSCR-1 参与的程度，我们使用 CARD 超排卵技术通过杂交 DSCR-1 杂合小鼠进行了实验。我们目前正处于确保n号的阶段。如果在三体性期间，只有DSCR-1恢复到2个拷贝，并且观察到抗动脉硬化作用发生变化，我们应该考虑该小鼠的内皮炎症状态和造血微环境（巨噬细胞和免疫细胞的变化），计划报告。尽快得到结果。我们还收集了唐氏综合症小鼠模型，其中人类 21 号染色体作为额外染色体插入。此外，通过建立位于唐氏综合症染色体上的转录因子ERG的内皮特异性条件转基因小鼠，我们发现该小鼠模型实际上有助于内皮稳定、抗炎和抗癌作用。