全身投与型siRNA送達システム実現のための新規ポリカチオン開発

开发新型聚阳离子以实现系统性 siRNA 递送系统

• 批准号: 10F00337
• 负责人: 片岡 一則
• 金额: $ 0.96万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10F00337/
• 关键词: 生体材料; ナノバイオ; 核酸医薬; ドラッグデリバリー

申請者は、ブロック共重合体を基盤とするナノスケールの分子集合体をDDSへ展開する研究を中心に行っており、いくつかの制がん剤ナノミセルは臨床治験まで進み、世界をリードするレベルに到達している。しかしながら、遺伝子、核酸、タンパク質や水溶性の薬剤についての送達法に関しては、まだまだ技術的に未成熟であり、多分に開発の余地が残されている。そこで本研究では、幅広く、かつレベルの高いブロック共重合体合成技術・ナノ構造体製造技術を有するGe氏を中心として、これまで浮き彫りにされてきた高分子ミセル型ナノキャリアの弱点を克服する新規ドラッグキャリア開発に取り組む。具体的には生体適合性と生分解性を持ち、遺伝子ならびに核酸医薬を安定に内包、送達し、治療するナノキャリアの開発を行っている。H22年度までに基本となるポリアミノ酸をベースとする自己分解性のポリカチオンを基に、生理的条件で分解しうる機能性ポリカチオンと生体適合性中性高分子であるポリエチレングリコール(PEG)、さらにキャリアの会合力を高めるべくブロックカチオマー末端に疎水基を導入した高分子の合成に成功し、これらをベースとした高分子ミセル型ナノキャリアのキャラクタリゼーションを進め、基本指針を確立した。H23年度は種々PEG分子量の異なるブロックカチオマーを用意し、調製した高分子ミセル型ナノキャリアの機能評価をin vitroでの評価を進めるとともに、標的選択的送達を可能とする標的指向性分子(リガンド)を装着するため、ブロックカチオマーのアルファ末端へのリガンド導入法を検討し、その合成条件を確立した。一連のブロックカチオマーを用い、治療用遺伝子を組み込んだpDNAとの複合体におけるキャリアの会合力、生体内でのステルス性、細胞特異的取り込みといった観点で疎水基の効果、PEG鎖長の効果、リガンドの効果を検討し、最適な分子組成を絞り込んだ。これを受け、in vivoへ展開し、全身投与での治療実験を行った。その結果、これまでに得られた治療効果を上回る優れたナノキャリアであることを確認した。

申请人主要开展基于嵌段共聚物的纳米级分子组装体DDS的研究，多个抗癌药物纳米胶束已进入临床试验，已达到世界领先水平。然而，基因、核酸、蛋白质和水溶性药物的递送方法在技术上仍不成熟，还有很大的发展空间。因此，在本次研究中，我们将围绕葛先生广泛掌握的高水平嵌段共聚物合成技术和纳米结构制造技术，开发一种新方法，克服一直以来突出的聚合物胶束纳米载体的弱点。致力于药物职业发展。具体来说，我们正在开发具有生物相容性和可生物降解性的纳米载体，能够稳定地封装、递送和治疗基因和核酸药物。到2017财年，我们将开发可在生理条件下分解的功能性聚阳离子和基于碱性聚氨基酸的自降解聚阳离子的生物相容性中性聚合物聚乙二醇（PEG），此外，我们还成功合成了聚合物。为了增加载体的缔合力，在嵌段阳离子末端引入疏水基团，对基于这些聚合物的聚合胶束型纳米载体进行了表征，并建立了基本准则。 2018财年，我们制备了各种不同PEG分子量的嵌段阳离子剂，并对制备的聚合物胶束型纳米载体进行了体外功能评价），研究了将配体引入嵌段阳离子剂的α端的方法，并建立了这种方法。其合成条件。使用一系列嵌段阳离子剂，我们研究了疏水基团的影响、PEG 链长度的影响以及 PEG 链长度对载体缔合强度、体内隐形特性以及 pDNA 复合物中细胞特异性摄取的影响我们研究了配体的作用并缩小了最佳分子组成的范围。在此基础上，我们将该方法扩展到体内治疗，并进行全身给药的治疗实验。结果，证实纳米载体具有超越迄今为止所获得的治疗效果的优异治疗效果。

项目成果

Homo-catiomer integration into PEGylated polyplex micelle from block-catiomer for systemic antiangiogenic gene therapy for fibrotic pancreatic tumors

将同型阳离子异构体从嵌段阳离子异构体整合到聚乙二醇化复合胶束中，用于纤维化胰腺肿瘤的系统性抗血管生成基因治疗

• DOI: 10.1016/j.biomaterials.2012.03.017
• 发表时间: 2012
• 影响因子: 14
• 作者: Q.Chen; K.Osada; T.Ishii; M.Oba; S.Uchida; T.A.Tockary; T.Endo; Z.Ge; H.Kinoh; M.R.Kano; K.Itaka; K.Kataoka
• 通讯作者: K.Kataoka