元素の特性を活かした効率的分子骨格構築法の開発と新機能創出

开发有效的分子骨架构建方法并创建利用元素特性的新功能

基本信息

批准号：
17J10805
负责人：
大井未来
金额：
$ 1.79万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2017
资助国家：
日本
起止时间：
2017-04-26 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17J10805/
关键词：
アミロイドβ(Aβ)ペプチド Aβ選択的光酸素化触媒アルツハイマー病酸素化機構メチレンブルーヒストンアセチル化触媒理論(DFT)計算反応機構解析レドックス活性配位子 Zr-活性配位子金属錯体ピリジン誘導体合成法クロスカップリング反応有機銅試薬三次元的に嵩高い基質炭素－炭素結合形成反応第三級アルキルカップリング反応協奏的芳香族求核置換型アミノ化反応

项目摘要

最終年度である本年度は、元素・分子骨格の特性を活かすことにより、生体内での適用を志向した「メチレンブルー型アミロイドβ選択的光酸素化触媒」の開発、および理論計算による効率的ヒストンアセチル化触媒の反応機構解析を行った。アミロイドβペプチド(Aβ)は凝集により神経細胞毒性を示し、アルツハイマー病を発現させる原因物質の一つであるが、酸素化することによりその凝集性・毒性を抑制することが可能である。今年度は昨年度に引き続き、当研究室にて開発されたメチレンブルー(MB)型光酸素化触媒を基盤に、生体への適用を志向して構造最適化を行った。MB型触媒は高い酸素化活性を有し、遮光条件下においては生細胞への毒性が低い一方で、光照射条件下においては高い細胞毒性(光細胞毒性)を示した。分光学的手法を用いた光細胞毒性発現原因の解析の結果、MB型触媒は生理条件下において凝集体を形成し、光照射により細胞毒性の要因となる多量のスーパーオキシドアニオンを発生していることが明らかになった。そこで、実験および理論計算の両面から精密な分子設計に取り組み、MB骨格への適切な置換基の導入により生理条件下において凝集体を形成しない新規MB誘導体を開発した。開発したMB誘導体を母骨格とする新規MB型触媒は、光照射条件下においても高い細胞生存率を維持しており、生体への侵襲性が低く、Aβに対する高い酸素化活性を有する触媒を実現した。効率的ヒストンアセチル化触媒の開発においては、理論(DFT)計算によりフェニルアセテート誘導体をアセチルドナーとして用いるヒストンアセチル化反応の機構解析を行った。ヒストンのリシン残基とフェニルアセテート部位が静電相互作用および水素結合を形成することで遷移状態を安定化し、アセチル化反応が効率的に進行していることを見出した。

今年的最后一年，我们开发了一种“亚蓝型淀粉样蛋白β选择性光氧化催化剂”，该催化剂是通过利用元素和分子骨架的特性来实现体内应用的，并使用理论计算分析了组蛋白乙酰化催化剂反应的机制。淀粉样蛋白β肽（Aβ）通过聚集表现出神经细胞毒性，是引起阿尔茨海默氏病的病因，但氧合可以抑制其聚集和毒性。今年，在去年之后，我们基于在实验室中开发的甲基蓝色（MB）型光氧化催化剂实施了结构优化，目的是应用于生物体。 MB型催化剂具有较高的氧合活性，并且在光屏蔽条件下表现出高细胞毒性（光介毒性），尽管它对活细胞的毒性低，但在光辐射条件下也是高度的细胞毒性（光细胞毒性）。使用光谱技术对光介毒性的原因进行分析表明，MB型催化剂在生理条件下形成聚集体，并在光照射下引起大量的超氧化物阴离子，引起细胞毒性。因此，我们从实验和理论计算中进行了精确的分子设计，并开发了一种新型的MB衍生物，该衍生物通过将适当的取代基引入MB骨架中，在生理条件下不会在生理条件下形成聚集体。新的MB型催化剂使用开发的MB衍生物作为基础骨架，即使在光照射条件下也保持高细胞存活率，对生物体的侵入性较小，并且对Aβ具有很高的氧合活性。在有效的组蛋白乙酰化催化剂的开发中，通过理论（DFT）计算，使用苯乙酸盐衍生物作为乙酰基供体对组蛋白乙酰化反应进行机械分析。已经发现，组蛋白和苯乙酸酯位点的赖氨酸残基通过形成静电相互作用和氢键稳定过渡态，并且乙酰化反应有效地进行。