新規疾患特異的病因分子を標的としたシェーグレン症候群治療法の構築

构建针对新型疾病特异性致病分子的干燥综合征治疗方法

基本信息

批准号：
16J07704
负责人：
飯塚麻菜
金额：
$ 2.83万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2016
资助国家：
日本
起止时间：
2016-04-22 至 2019-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16J07704/
关键词：
自己免疫疾患 T細胞 CD4+ T細胞

项目摘要

シェーグレン症候群 (Sjogren's syndrome; SS) は、慢性唾液腺炎、涙腺炎を主徴とする臓器特異的自己免疫疾患である。標的臓器の導管、腺房周囲には自己反応性CD4+ T細胞の著しいリンパ球浸潤が認められ、腺房の破壊や萎縮により乾燥症状が引き起こされる。病態形成初期における浸潤CD4+ T細胞の活性化がその後の免疫応答を惹起し、B細胞の異所性増殖や自己抗体産生を誘導する。しかし、自己反応性T細胞の出現および特異的臓器（唾液腺・涙腺）への細胞浸潤が惹起される詳細な機序は不明のままである。そこで、臓器特異的自己免疫疾患を惹起する自己反応性CD4+ T細胞に着目し、SSの発症におけるT細胞の役割について解析した。CD4+ T細胞が病因細胞であると同定されたSS様病態を自然発症するRORγtトランスジェニックマウス (Tg) を用いて、これまでに以下の事を明らかにした。Tgマウスの唾液腺に浸潤したCD4+ T細胞が発現するT細胞受容体の解析によって、オリゴクローナルな増殖であることが確認された。また、浸潤したB細胞が発現するB細胞受容体の解析により、レパトアに偏りが認められた。病因T細胞の活性化には、B細胞の関与が示された。病因CD4+ T細胞は、何らかの特異的自己抗原を認識して増殖していることが示唆された。

Sjogren综合征（SS）是一种特异性的自身免疫性疾病，主要以慢性唾液炎和泪腺炎为特征。在靶器官和腺泡周围观察到自动反应性CD4+ T细胞的显着淋巴细胞浸润，从而导致由于腺泡破坏和萎缩而导致干燥症状。在发病机理的早期阶段，侵入性CD4+ T细胞的激活会触发随后的免疫反应，从而诱导B细胞的异位增殖和自身抗体的产生。但是，自动反应性T细胞以及细胞浸润到特定器官（唾液腺和泪腺）的详细机制仍不清楚。因此，我们专注于引起器官特异性自身免疫性疾病的自动反应性CD4+ T细胞，并分析了T细胞在SS发育中的作用。到目前为止，使用RORγT转基因小鼠（TG）揭示了以下内容，该小鼠自发发展了SS样条件，其中CD4+ T细胞被鉴定为致病细胞。对表达CD4+ T细胞的T细胞受体的分析，浸润到TG小鼠的唾液腺中，证实它们是寡克隆增殖。此外，对浸润B细胞表达的B细胞受体的分析表明，曲目中的偏见。 B细胞的参与显示与致病性T细胞的激活有关。据建议，致病性CD4+ T细胞通过识别某些特定的自身抗原来增殖。

项目成果

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Interleukin-33 produced by M2 macrophages and other immune cells contributes to Th2 immune reaction of IgG4-related disease.

DOI：
10.1038/srep42413
发表时间：
2017-02-13
期刊：
Scientific reports
影响因子：
4.6
作者：
Furukawa S;Moriyama M;Miyake K;Nakashima H;Tanaka A;Maehara T;Iizuka-Koga M;Tsuboi H;Hayashida JN;Ishiguro N;Yamauchi M;Sumida T;Nakamura S
通讯作者：
Nakamura S

TCR analysis of infiltrated CD4+ T cells in the salivary glands of Sjogren’s syndrome mice model

干燥综合征小鼠模型唾液腺浸润 CD4+ T 细胞的 TCR 分析