Investigation of the anti-inflammatory action of anti-emetic drugs in enteritis

止吐药对肠炎的抗炎作用研究

基本信息

批准号：
16J05803
负责人：
三河翔馬
金额：
$ 1.47万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2016
资助国家：
日本
起止时间：
2016-04-22 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は、制吐剤の抗炎症作用とそのメカニズムを明らかにし、制吐剤が持つ新規抗炎症機構による新たな治療戦略確立の基盤を構築することを目的としている。最終年度である本年度は昨年度に引き続き、抗がん剤である5-フルオロウラシル(5-FU)による腸炎モデルを用い、制吐剤であるセロトニン3A受容体(5-HT3AR)拮抗薬の抗アポトーシス作用機序および標的細胞を明らかにし、その更なる作用機序を明らかにするため解析を行い、以下の知見を得た。(1) 5-FUによるアポトーシス誘導に関与する5-HT3ARシグナルには、炎症性サイトカインであるTNF-αが関与している。(2) 腸管内分泌細胞の一つでセロトニン(5-HT)を産生するエンテロクロマフィン細胞(EC細胞)に5-HT3ARが発現している。(3) 5-HT3AR の欠損は5-FU投与による血漿中5-HT濃度を上昇させない。以上より、5-FUによってEC細胞から放出された5-HTが、EC細胞上の5-HT3ARに作用することで5-HT放出が増強され、増加した5-HTが腸管粘膜細胞以外の細胞に作用することでTNF-αの産生に関与していると考えられた。増加した5-HTの標的細胞は明らかにできなかったが、TNF-αの産生に関与することから免疫細胞や神経細胞を介していることが考えられる。よって5-HT3ARシグナルはEC細胞の5-HT放出に関与することで間接的に5-FUによるアポトーシスを調整していることが明らかになった。これらの結果は5-HT3AR拮抗薬の持つ抗炎症作用の作用機序解明に有益であり、制吐剤の新規抗炎症薬としてのドラッグリポジショニングに資するものであると考える。

这项研究旨在阐明抗遗传学的抗炎特性和机制，并使用抗埃及学拥有的新型抗炎机制来建立新的治疗策略。在最后一年，今年，我们从去年继续使用肠炎模型，使用抗癌药物5-氟尿嘧啶（5-FU）阐明抗敏感血清素3A受体3A受体（5-HT3AR）拮抗剂的机制和靶细胞的机制，并阐明了clla the Entiemetiety the Entiety the Entiety thar intient antient and Entiety 3a Aranagion 3Aar 3Aar的作用机制（作用机理，并获得了以下发现。（1）5-FU参与诱导凋亡的5-HT3AR信号涉及炎性细胞因子TNF-α。（2）5-HT3AR在肠球菌细胞中产生5-羟色胺（5-HT）的肠球毒细胞（EC细胞）中表达。（3）5-HT3AR的缺乏不会增加血浆5-HT浓度，这是由于5-FU给药而引起的。从以上，人们认为5-HT通过5-FU从EC细胞中释放出对EC细胞的5-HT3AR作用，从而增强5-HT释放，并增加5-HT作用于除肠粘膜以外的其他细胞上，从而导致TNF-α的活性。尽管未发现5-HT的靶细胞增加，但由于它们参与TNF-α的产生，因此可能是由免疫细胞和神经元介导的。因此，发现5-HT3AR信号与EC细胞中的5-HT释放有关，并间接调节由5-FU引起的凋亡。这些结果可用于阐明5-HT3AR拮抗剂抗炎作用的机制，并被认为有助于将抗抑制剂重新定位为一种新型的抗炎药。

项目成果

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专利数量（0）

潰瘍Vol.44　術後イレウスにおける消化管運動機能亢進薬による神経性抗炎症作用

溃疡第 44 卷：胃肠动力增强药物在术后肠梗阻中的神经源性抗炎作用

DOI：
发表时间：
2017
期刊：
影响因子：
0
作者：
三原大輝;三河翔馬;梶典幸;Jan TongRong;尾崎博;堀正敏;堀正敏・遠藤真理・土田泰昭・木村仁美・猪村優貴・中嶋樹理・三原大輝・三河翔馬・梶典幸・及川哲郎・尾崎博
通讯作者：
堀正敏・遠藤真理・土田泰昭・木村仁美・猪村優貴・中嶋樹理・三原大輝・三河翔馬・梶典幸・及川哲郎・尾崎博

5-HT/5-HT3Areceptor signaling accelerates apoptosis induced by 5-Fluorouracil in small intestine

5-HT/5-HT3A受体信号传导加速5-氟尿嘧啶诱导小肠细胞凋亡

DOI：
发表时间：
2017
期刊：
影响因子：
0
作者：
Shoma MIKAWA;Noriyuki KAJI;Hiroshi OZAKI and Masatoshi HORI
通讯作者：
Hiroshi OZAKI and Masatoshi HORI

Therapeutic Action of Honokiol on Postoperative Ileus via Downregulation of iNOS Gene Expression

DOI：
10.1007/s10753-017-0576-7
发表时间：
2017-05
期刊：
Inflammation
影响因子：
5.1
作者：
T. Mihara;S. Mikawa;N. Kaji;M. Endo;T. Oikawa;Jan Tong-Rong;H. Ozaki;M. Hori
通讯作者：
T. Mihara;S. Mikawa;N. Kaji;M. Endo;T. Oikawa;Jan Tong-Rong;H. Ozaki;M. Hori

術後イレウスにおけるホオノキの樹皮成分、ホノキオールによる抗炎症作用

厚朴酚（厚朴树皮成分）对术后肠梗阻的抗炎作用