Investigation of the role of serotonin in kidney fibrosis and renal tubule repair

血清素在肾纤维化和肾小管修复中作用的研究

• 批准号: 21K14993
• 负责人: 三河 翔馬
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Okayama University of Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K14993/
• 关键词: セロトニン; 腎線維化; 血小板; セロトニン受容体; 水腎症; 線維化; 尿細管修復; ドラッグリポジショニング; セロトニン; 腎線維化; 血小板; セロトニン受容体; 水腎症; 線維化; 尿細管修復; ドラッグリポジショニング

本研究では、セロトニン(5-HT)が腎臓において炎症細胞や腎間質細胞に働き、炎症や線維化を調節し、腎線維化さらには尿細管修復に関与しているのではないかという仮説の基、CKDの新たな治療法開発の可能性へとつながる研究として進めている。現在腎線維化モデルとして、片側尿管結紮モデル(UUOデモル)を用いて実験を進めているが、WistarラットでUUOモデル作成後1週間後の血中5-HT濃度は、Sham群に比較して上昇している傾向があった。これにより、昨年度までに明らかにした血小板から5-HT放出が生じないFH/Hamラットでは、Wistarラットに比較して、UUOモデル作製1週間後の炎症性サイトカインである腫瘍壊死因子α(TNF-α)のmRNA発現が少ないという結果に、5-HTが関与している可能性が高まった。一方で、線維化の指標であるトランスフォーミング増殖因子-β(TGF-β)やコラーゲン(COL1A1)のmRNA発現に、FH/HamラットとWistarラットでは差がなかった。これらの結果は、5-HTのターゲットが腎間質細胞ではなく、炎症細胞である可能性も考えられる。次年度は5-HTのターゲット細胞を明らかにして行くため、セルソーティングを用いた腎臓校正細胞の分離および5-HT受容体発現の解析を進める。また、セルラインの腎細胞を用いて5HTシグナルと線維化の関連も評価していく。さらに尿細管修復の評価として、片側尿管結紮後再疎通モデル(R-UUOモデル)での比較検討も並行して進めて行く。

这项研究基于以下假设：5-羟色胺（5-HT）在肾脏中作用于炎症细胞和肾基质细胞，调节炎症和纤维化，并参与肾纤维化和小管修复，从而导致有可能为CKD开发新的治疗方法。目前，正在使用单侧输尿管连接模型（UUO DEMOL）作为肾纤维化模型进行实验，但是在UUO模型创建后一周，Wistar大鼠的血液5-HT浓度倾向于比假模型更高。这增加了5-HT参与结果的可能性，即直到去年揭示的血小板中未从血小板中释放5-HT的FH/HAM大鼠的MRNA表达较少，而与Wistar Rats相比，炎性细胞因子肿瘤坏死因子α（TNF-α）的可能性较小。另一方面，FH/HAM大鼠和Wistar大鼠之间的转化生长因子-β（TGF-β）和胶原蛋白（Col1a1）的mRNA表达没有差异。这些结果还表明，5-HT的靶标是炎症细胞而不是肾基质细胞。在第二年，为了阐明5-HT的靶细胞，我们将使用5-HT受体表达的细胞分类和分析进行肾脏校准细胞分离。还将使用细胞系肾细胞评估5HT信号与纤维化之间的关联。此外，作为对小管修复的评估，我们还将对单侧输尿管连接和再持续化模型（R-UUOO模型）进行平行比较。