炎症環境における心筋細胞の内在性増殖機構の解明と心筋再生治療への応用

炎症环境下心肌细胞内源性增殖机制的阐明及其在心肌再生治疗中的应用

• 批准号: 16J05326
• 负责人: 宮脇 昭光
• 金额: $ 0.83万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-04-22 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16J05326/
• 关键词: 炎症; 再生; 心筋炎; 心不全; STAT3; YAP

哺乳類の心筋細胞は生後まもなく増殖能力を殆ど失うため、心筋梗塞や圧負荷などの傷害を受けた心臓の再生は極めて困難である。しかし一方で、急性心筋炎病態では一過性の心機能低下が生じるが、その後炎症の消退とともに自発的に回復することが臨床的に知られており、この機構の解明は新規心筋再生法の確立につながると期待される。マウス急性心筋炎モデルを用いたこれまでの検討により、心筋炎病態下では心筋細胞内で細胞増殖促進作用を持つ転写因子STAT3と転写補助因子YAPが活性化し、心筋細胞が高頻度で増殖することを見出していた。平成28年度は新たに、増殖する心筋細胞の由来、STAT3活性化による心筋細胞増殖促進効果、STAT3下流因子、および転写補助因子YAPの活性化法の検討を行った。増殖心筋細胞の由来として、幹細胞や前駆細胞などが新しく心筋細胞に分化して増殖するという場合と、既存の心筋細胞が分裂するという場合の二つの可能性が考えられたが、既存の心筋細胞を心筋炎誘導前にマーキングすることにより、増殖心筋細胞は既存心筋細胞由来であることを明らかにした。STAT3はIL-6ファミリーのサイトカインによって活性化される。同ファミリーの分子であるIL-11を心筋炎を発症したマウスに投与し、STAT3のさらなる活性化を誘導した結果、心筋細胞の増殖が促進されることが示された。STAT3遺伝子を欠損した心筋細胞の遺伝子発現を網羅的にすることにより、STAT3遺伝子を欠損した心筋細胞では細胞増殖促進作用を持つmetallothioneinやclusterinの発現が低下していることを見出した。YAPはHippo経路によって負に制御される分子である。Hippo経路の分子の発現を合成核酸によって抑制したところ、YAPが活性化さることを確認した。STAT3・YAPの同時活性化による心筋再生法の確立が期待される。

哺乳动物的心肌细胞几乎在出生后不久失去了增生能力，因此很难再生一颗受伤的心脏，例如心肌梗塞或压力负荷。但是，另一方面，临床上众所周知，急性心肌炎病理学会导致短暂性心脏下降，但随后随着消除炎症的消除而自发恢复，预计这种机制的阐明将导致建立一种新的心肌再生方法。先前使用小鼠急性心肌炎模型的研究已经发现，在心肌炎中，转录因子和YAP促进细胞增殖，在心肌细胞中激活，心肌细胞在心肌炎中经常增殖。 2016年，我们研究了增殖心肌细胞的起源，STAT3激活对促进心肌细胞增殖的影响，STAT3下游因子以及YAP的激活方法，YAP是共转录因子。 There were two possible reasons for the origin of proliferating cardiomyocytes: stem cells, progenitor cells, etc., which differentiates into new cardiomyocytes and proliferates, and when existing cardiomyocytes divide, but by marking existing cardiomyocytes before inducing myocarditis, we revealed that proliferating cardiomyocytes are derived from existing cardiomyocytes. STAT3被IL-6家族的细胞因子激活。 IL-11是同一家族的一个分子，是针对发生心肌炎的小鼠的，并诱导了STAT3的进一步激活，表明促进了心肌细胞增殖。通过全面涵盖缺乏STAT3基因的心肌细胞的基因表达，我们发现缺乏STAT3基因的心肌细胞具有降低金属硫蛋白和簇蛋白的表达，具有促进细胞增殖的特性。 YAP是由河马途径负调控的分子。当河马途径分子的表达被合成核酸抑制时，证实了YAP被激活。预计将通过同时激活STAT3和YAP来确定心肌再生方法。

项目成果

Adult mammalian hearts restore intrinsic regenerative capacity through signal transducer and activator of transcription 3 in the resolution phase of myocarditis

成年哺乳动物心脏在心肌炎消退阶段通过信号转导器和转录激活剂 3 恢复内在再生能力

• 发表时间: 2016
• 作者: Akimitsu Miyawaki;Yusuke Mitsuhara;Aya Orimoto;Yusuke Nakayasu;Shin-ichi Tsunoda;Masanori Obana;Makiko Maeda;Hiroyuki Nakayama;Yasuo Yoshioka;Yasuo Tsutsumi;Yasushi Fujio;Akimitsu Miyawaki
• 通讯作者: Akimitsu Miyawaki