修飾血清タンパク質による炎症誘導機構の解明と食による制御に関する研究

修饰血清蛋白诱导炎症的机制阐明及其食物调节研究

基本信息

批准号：
16J03684
负责人：
中島史恵
金额：
$ 0.83万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2016
资助国家：
日本
起止时间：
2016-04-22 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16J03684/
关键词：
タンパク質血清アルブミン酸化修飾ホモシステイン炎症

项目摘要

脂質異常症患者血清より単離した酸化型血清アルブミンのS-チオール化修飾部位を解析した結果、これまで酸化修飾の唯一のターゲットと考えられていた遊離のCys34のみならず、分子内ジスルフィド結合を形成しているCys90やCys101、Cys392、Cys487などのシステイン残基もS-チオール化修飾を受けていることが確認された。システイン残基のS-チオール化修飾について更なる解析を行うため、血中高ホモシステイン濃度を示すモデルマウスの血清を用いて検討を行った。その結果、Cys34のS-ホモシステイン化修飾に加え、分子内ジスルフィド結合を形成しているシステイン残基であるCys101や Cys265においてもS-ホモシステイン化修飾が確認された。以上の結果から、遊離のシステイン残基だけでなく、分子内ジスルフィド結合を形成しているシステイン残基もS-チオール化修飾を受けていることが明らかとなり、これらの修飾が血清アルブミンの機能や活性を変化させ、炎症誘導に関与することが予想された。また昨年度までの検討により、血清アルブミンはS-ホモシステイン化修飾により炎症誘導活性を獲得することが明らかになった。そこでS-ホモシステイン化修飾血清アルブミン誘導性の炎症誘導メカニズムを解析した結果、S-ホモシステイン化修飾血清アルブミンは細胞膜ドメインである脂質ラフトの構造変化と、それに伴う上皮成長因子受容体のリン酸化の亢進および下流シグナルを活性化により炎症関連分子の発現を誘導することが明らかになった。これまで血中のホモシステイン濃度と種々の疾病の発症率や死亡率の相関が報告されていたが、そのメカニズムは不明であった。本研究により、S-ホモシステイン化修飾血清アルブミンは炎症誘導活性を有することが明らかになり、この修飾血清アルブミンが種々の疾病発症に関与する可能性が示唆された。

通过对从血脂异常患者血清中分离出的氧化血清白蛋白的S-硫醇化修饰位点进行分析，我们发现不仅有以前被认为是氧化修饰的唯一目标的游离Cys34，而且还存在分子内二硫键经证实，形成的半胱氨酸残基如Cys90、Cys101、Cys392、Cys487也被S-硫醇化修饰。为了进一步分析半胱氨酸残基的S-硫醇化修饰，我们使用血液中表现出高同型半胱氨酸浓度的模型小鼠的血清进行了研究。结果，除了Cys34的S-同型半胱氨酸修饰外，在Cys101和Cys265处也证实了S-同型半胱氨酸修饰，它们是形成分子内二硫键的半胱氨酸残基。从以上结果可以清楚地看出，不仅游离的半胱氨酸残基，而且形成分子内二硫键的半胱氨酸残基也被S-硫醇化修饰，并且这些修饰影响血清白蛋白的功能，并且预计这会改变活性并参与炎症诱导。此外，截至去年进行的研究表明，血清白蛋白通过S-同型半胱氨酸修饰获得炎症诱导活性。通过分析S-同型半胱氨酸化血清白蛋白诱导的炎症诱导机制，我们发现S-同型半胱氨酸化血清白蛋白诱导作为细胞膜结构域的脂筏的结构变化以及相关的表皮生长因子受体的磷酸化。炎症相关分子的表达是由下游信号的激活诱导的。迄今为止，已有报道称血液同型半胱氨酸浓度与多种疾病的发病率和死亡率存在相关性，但其机制尚不清楚。这项研究揭示了S-同型半胱氨酸化修饰血清白蛋白具有炎症诱导活性，提示这种修饰血清白蛋白可能参与多种疾病的发生。

项目成果

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专利数量（0）

S-チオール化血清アルブミンによる炎症誘導機構の解明

阐明S-硫醇化血清白蛋白诱导炎症的机制

DOI：
发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
0
作者：
中島史恵;柴田貴広;菊地良介;松下正;内田浩二
通讯作者：
内田浩二

Identification of an endogenous COX-2 inducer in human serum

人血清中内源性 COX-2 诱导剂的鉴定

DOI：
发表时间：
2016
期刊：
影响因子：
0
作者：
○Fumie Nakashima;Takahiro Shibata;Koji Uchida
通讯作者：
Koji Uchida

レドックス疾患学　酸素・窒素・硫黄活性種はどう作用するのか、どこまで健康・疾患と関わるのか？『脂質異常症に関連したタンパク質のS-チオール化』

氧化还原疾病科学：氧、氮和硫活性物质如何发挥作用，它们与健康和疾病的关系有多大？

DOI：
发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
0
作者：
中島史恵;柴田貴広;内田浩二
通讯作者：
内田浩二

脂質異常症に関連した修飾血清アルブミン構造の解析

与血脂异常相关的修饰血清白蛋白结构分析

DOI：
发表时间：
2017
期刊：
影响因子：
0
作者：
○中島史恵;柴田貴広;菊地良介;松下正;内田浩二
通讯作者：
内田浩二

Structural and functional insights into S-thiolation of human serum albumins.

DOI：
10.1038/s41598-018-19610-9
发表时间：
2018-01-17
期刊：
Scientific reports
影响因子：
4.6
作者：
Nakashima F;Shibata T;Kamiya K;Yoshitake J;Kikuchi R;Matsushita T;Ishii I;Giménez-Bastida JA;Schneider C;Uchida K
通讯作者：
Uchida K