修飾血清タンパク質による炎症誘導機構の解明と食による制御に関する研究

修饰血清蛋白诱导炎症的机制阐明及其食物调节研究

基本信息

批准号：
16J03684
负责人：
中島史恵
金额：
$ 0.83万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2016
资助国家：
日本
起止时间：
2016-04-22 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16J03684/
关键词：
タンパク質血清アルブミン酸化修飾ホモシステイン炎症

项目摘要

脂質異常症患者血清より単離した酸化型血清アルブミンのS-チオール化修飾部位を解析した結果、これまで酸化修飾の唯一のターゲットと考えられていた遊離のCys34のみならず、分子内ジスルフィド結合を形成しているCys90やCys101、Cys392、Cys487などのシステイン残基もS-チオール化修飾を受けていることが確認された。システイン残基のS-チオール化修飾について更なる解析を行うため、血中高ホモシステイン濃度を示すモデルマウスの血清を用いて検討を行った。その結果、Cys34のS-ホモシステイン化修飾に加え、分子内ジスルフィド結合を形成しているシステイン残基であるCys101や Cys265においてもS-ホモシステイン化修飾が確認された。以上の結果から、遊離のシステイン残基だけでなく、分子内ジスルフィド結合を形成しているシステイン残基もS-チオール化修飾を受けていることが明らかとなり、これらの修飾が血清アルブミンの機能や活性を変化させ、炎症誘導に関与することが予想された。また昨年度までの検討により、血清アルブミンはS-ホモシステイン化修飾により炎症誘導活性を獲得することが明らかになった。そこでS-ホモシステイン化修飾血清アルブミン誘導性の炎症誘導メカニズムを解析した結果、S-ホモシステイン化修飾血清アルブミンは細胞膜ドメインである脂質ラフトの構造変化と、それに伴う上皮成長因子受容体のリン酸化の亢進および下流シグナルを活性化により炎症関連分子の発現を誘導することが明らかになった。これまで血中のホモシステイン濃度と種々の疾病の発症率や死亡率の相関が報告されていたが、そのメカニズムは不明であった。本研究により、S-ホモシステイン化修飾血清アルブミンは炎症誘導活性を有することが明らかになり、この修飾血清アルブミンが種々の疾病発症に関与する可能性が示唆された。

Analysis of the S-thiolation modification site of oxidized serum albumin isolated from serum of dyslipidemia patients confirmed that not only free Cys34, which had previously been considered the only target for oxidative modification, but also cysteine residues such as Cys90, Cys101, Cys392, and Cys487, which form intramolecular disulfide bonds, have undergone S-thiolation modification.为了进一步分析半胱氨酸残基的S-硫醇化修饰，使用了在血液中表现出高度同型半胱氨酸浓度的模型小鼠的血清。结果，除了Cys34的S-联合半胱氨酸修饰外，在Cys101和Cys265（cys265）中也证实了S-联合半胱氨酸的修饰，这是形成分子内二硫键的半胱氨酸残基。从上述结果中可以揭示出不仅自由半胱氨酸残基，而且还表现出形成分子内二硫键的半胱氨酸残基进行了S-硫醇化的修饰，并且可以预测这些修饰会改变血清蛋白的功能和活性，并参与诱导炎症。此外，直到去年的研究表明，血清白蛋白通过S-联合半胱氨酸的修饰获得炎症的活性。因此，我们分析了S型体steine修饰的血清白蛋白诱导的炎症机制的机制，发现S-型摩c-修饰血清白蛋白白蛋白通过改变脂质裂片的结构变化，细胞膜膜的构造量和激进的效果，并诱发炎症相关分子的表达信号。以前，已经报道了各种疾病的血液同型半胱氨酸水平与发病率和死亡率之间的相关性，但是该机制的机制尚不清楚。这项研究表明，S-二型半胱氨酸改性的血清白蛋白具有炎症活性，这表明这种改良的血清白蛋白可能参与了各种疾病的发展。

项目成果

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专利数量（0）

S-チオール化血清アルブミンによる炎症誘導機構の解明

阐明S-硫醇化血清白蛋白诱导炎症的机制

DOI：
发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
0
作者：
中島史恵;柴田貴広;菊地良介;松下正;内田浩二
通讯作者：
内田浩二

Identification of an endogenous COX-2 inducer in human serum

人血清中内源性 COX-2 诱导剂的鉴定

DOI：
发表时间：
2016
期刊：
影响因子：
0
作者：
○Fumie Nakashima;Takahiro Shibata;Koji Uchida
通讯作者：
Koji Uchida

レドックス疾患学　酸素・窒素・硫黄活性種はどう作用するのか、どこまで健康・疾患と関わるのか？『脂質異常症に関連したタンパク質のS-チオール化』

氧化还原疾病科学：氧、氮和硫活性物质如何发挥作用，它们与健康和疾病的关系有多大？

DOI：
发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
0
作者：
中島史恵;柴田貴広;内田浩二
通讯作者：
内田浩二

脂質異常症に関連した修飾血清アルブミン構造の解析

与血脂异常相关的修饰血清白蛋白结构分析

DOI：
发表时间：
2017
期刊：
影响因子：
0
作者：
○中島史恵;柴田貴広;菊地良介;松下正;内田浩二
通讯作者：
内田浩二

Structural and functional insights into S-thiolation of human serum albumins.

DOI：
10.1038/s41598-018-19610-9
发表时间：
2018-01-17
期刊：
Scientific reports
影响因子：
4.6
作者：
Nakashima F;Shibata T;Kamiya K;Yoshitake J;Kikuchi R;Matsushita T;Ishii I;Giménez-Bastida JA;Schneider C;Uchida K
通讯作者：
Uchida K