環状エーテル構造を含む生物活性海産天然物の全合成研究

含环醚结构的生物活性海洋天然产物的全合成研究

基本信息

批准号：
09J01886
负责人：
片桐康
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2011
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09J01886/
关键词：
天然物合成海産天然物ポリエーテル全合成プロロセンチン

项目摘要

環状エーテル構造を含む海産天然物は抗癌活性など有益な生物活性を示すものが多く、医薬のリード候補として期待される。一方、一般にこれらは希少であり立体構造も未解明なものが多く、更なる生物活性解明が停滞している。そこで、この物質供給と立体化学解明の課題を全合成化学的手法で解決する目的で研究に着手した。今年度の本研究課題では、殺癌細胞活性を持つプロロセンチン(渦鞭毛藻由来)の天然型絶対配置の効率的な合成経路の確立と全合成的供給を具体目的とした。プロロセンチンは平成20年度までに当初の報告構造を全合成したが、その時B環部の水酸基の位置が異なっていることを明らかにした。そのため、平成21年度にはこの改訂B環部構造の合成法を開拓し、プロロセンチンの最初の全合成を達成した。このものは天然物とのNMRデータが一致したため、全体の相対配置を決定することが出来たが、旋光度データが逆であったため、合成品は天然物の鏡像異性体であったものの、天然物の絶対配置を決定できた。平成22・23年度は天然物の絶対配置が判明したため、天然型プロロセンチンのより効率的で実用的な合成経路の確立を目指した全合成研究を行った。その結果、アルドール反応を用いて、B環部の合成上で問題となっていた15位及び17位の立体選択性の問題等を解決し、B環部の新たな合成法を確立した。また、これまでに確立されている分子内2重共役付加でCD環スピロアセタールを構築し、鈴木カップリング等を鍵反応とした天然型プロロセンチンのより効率的な全合成を達成した。天然物の量的供給が可能になったため、今後は、合成品・中間体等を用いた生物活性評価によって、活性発現の構造要因が明らかにされると期待される。

许多含有环醚结构的海洋天然产物表现出有益的生物活性，例如抗癌活性，并有望成为药物的主要候选者。另一方面，总的来说，这些物质很罕见，而且许多具有未知的三维结构，对其生物活性的进一步阐明已陷入停滞。因此，我们开始研究，旨在利用全合成化学方法解决材料供应和立体化学解析的问题。今年研究项目的具体目标是为具有抗癌活性的原菌素（源自甲藻）的天然绝对构型建立有效的合成途径，并完全合成提供。最初报道的Prolocentin结构于2008年完全合成，但当时发现B环中羟基的位置不同。因此，2009年，我们开发了这种修改后的B环结构的合成方法，并首次实现了Prolocentin的全合成。由于该产品的 NMR 数据与天然产物的 NMR 数据相匹配，因此我们能够确定总体相对构型，但由于旋光度数据相反，合成产物是天然产物的对映体，但我能够确定对象的绝对位置。 2010财年和2011财年，由于明确了天然产物的绝对构型，我们进行了全合成研究，旨在建立更高效、更实用的天然原菌素合成路线。结果，我们利用羟醛反应解决了B环部分合成中一直存在的15位和17位立体选择性问题，建立了B环部分的新合成方法。此外，我们利用先前建立的分子内双共轭加成构建了CD环螺缩醛，并利用Suzuki偶联等关键反应实现了更有效的天然Prolocentin全合成。由于可以大量供应天然产物，因此预计未来将通过使用合成产品和中间体评估生物活性来阐明负责活性表达的结构因素。