吸収/排泄型トランスポーターの優位性に基づいた消化管吸収性評価システムの構築

基于吸收/排泄型转运蛋白优越性的胃肠吸收评价体系构建

基本信息

批准号：
20890082
负责人：
白坂善之
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (Start-up)
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

非代謝性のβ_1受容体遮断薬talinolo1は、グレープフルーツジュースの併用により、ラットにおいてはAUCの上昇が、ヒトにおいてはAUCの低下が報告されており、その原因としてinflux/effluxトランスポーターの関与が推察された。そこで本年ではまず、モデル化合物としてtalinololを用い、消化管吸収に働くことが示唆されているOATP/Oatpと吸収障壁として働くP-gpとの相互作用をこれらトランスポーター間にある活性の優位性に基づいて評価を試みた。Oatp発現oocyteを用いた検討により、talinololはラットOatpla5の基質となることが明らかとなった。また、Oatpla5によるtalinololの輸送はnaringinにより阻害され、そのIC_<50>値は12.7μMと算出された。一方、Mdrla発現細胞による検討からラットP-gpによるtalinololの輸送もnaringinにより阻害され、そのIC_<50>値は604μMであることが明らかとなった。したがって、実際の消化管におけるtalinololの吸収は、naringinのIC_<50>値の違いに基づいたOatpla5およびP-gp阻害に影響される可能性が示唆された。すなわち、低濃度naringinによりOatpla5が阻害され吸収性が低下し、高濃度naringinによりOatpla5に加えP-gpも阻害され吸収性が回復することが期待される。そこで次に、talinololの消化管吸収に及ぼすOatpla5の影響を観察することを目的に、様々な濃度のnaringin併用下におけるラット小腸膜透過性の評価を試みた。その結果、talinololの膜透過性は低濃度naringin存在下で有意に低下し、高濃度naringin存在下で有意に上昇した。経口投与後におけるtalinololのAUCも同様な変動傾向が観察されたことから、talinololの吸収過程においてOatpla5とP-gpがその活性の優位性に基づいて機能している可能性が示唆された。ヒトOATPもnaringinによって阻害されたことから、talinolol吸収がP-gp/OATPにより調節されていることが推察される。

据报道，非代谢性β_1受体阻滞剂talinolo1与葡萄柚汁合用时，会增加大鼠的AUC，并降低人体的AUC，推测流入/流出转运蛋白的参与是其原因。因此，今年，我们将首先使用他林洛尔作为模型化合物，对被认为在胃肠道吸收中发挥作用的OATP/Oatp与作为吸收屏障的P-gp之间的相互作用进行了尝试。根据以下内容进行评价。使用表达 Oatp 的卵母细胞进行的研究表明，他林洛尔是大鼠 Oatpla5 的底物。此外，柚皮苷抑制Oatpla5对他林洛尔的转运，计算其IC_<50>值为12.7μM。另一方面，使用Mdrla表达细胞的研究表明，大鼠P-gp对他林洛尔的转运也受到柚皮苷的抑制，IC_ 50 值为604μM。因此，基于柚皮苷IC_ 50 值的差异，提示他林洛尔在胃肠道的实际吸收可能受到Oatpla5和P-gp抑制的影响。即，低浓度的柚皮苷预期抑制Oatpla5并减少吸收，而高浓度的柚皮苷预期不仅抑制Oatpla5而且抑制P-gp并恢复吸收。接下来，为了观察Oatpla5对他林洛尔胃肠道吸收的影响，我们尝试联合不同浓度的柚皮苷来评估大鼠小肠膜的通透性。结果，在低浓度柚皮苷存在下，他林洛尔的膜渗透性显着降低，而在高浓度柚皮苷存在下，他林洛尔的膜渗透性显着增加。口服后他林洛尔的 AUC 也观察到类似的波动趋势，表明 Oatpla5 和 P-gp 可能因其在他林洛尔吸收过程中的优异活性而发挥作用。人 OATP 也被柚皮苷抑制，表明他林洛尔吸收受 P-gp/OATP 调节。