ストレスによる情動変容における神経ミクログリア相互作用の役割とその分子機序の解析

神经小胶质细胞相互作用在应激诱发情绪变化中的作用及其分子机制分析

基本信息

批准号：
15J07561
负责人：
聶翔
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-04-24 至 2017-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

うつ病や統合失調症などの精神疾患は、自然・社会・経済から受ける生理的・心理的な環境要因と生来の遺伝要因の複雑な相互作用によって引き起こされるが、発症までの機序に不明な点が多く残されている。当研究室では情動行動の可塑性を担う分子・神経回路基盤の解明のため、特にストレスが脳神経系に及ぼす影響について、マウスうつ病モデルとされる反復社会挫折ストレスを用いて研究してきた。本研究の目的は、自然免疫分子を端緒に、反復社会挫折ストレスにより活性化されたミクログリアによる前頭前皮質の神経回路の実体とその分子機序を解明し、反復ストレスによるミクログリア活性化を担う内因性因子を同定することである。本年度は、当該自然免疫分子を脳領域特異的かつ、ミクログリア選択的に制御する方法においてレスキュー実験を行った。その結果として、反復社会挫折ストレスによる情動変容には、特定脳領域の自然免疫分子を介したミクログリアの活動変化が必要十分であることを示した。また脳領域特異的かつミクログリア特異的な網羅的遺伝子発現解析の再解析の結果、反復社会挫折ストレスにより特定のサイトカインのmRNA発現量の上昇が確認された。これらサイトカインの重要性の検討のため、反復社会挫折ストレスに代わり、実験が短期間で終了するマイクロ社会挫折ストレスモデルの立ち上げを行った。本研究の成果として、反復社会挫折ストレスによる社会行動の減弱には、内側前頭前皮質での自然免疫分子を介したミクログリアの活動変化が必要十分であることを示した。また、反復社会挫折ストレスによる内側前頭前皮質のミクログリア活性化に伴い、特定のサイトカインの発現が上昇することを示した。今後、ミクログリアに由来するこれらのサイトカインが反復社会挫折ストレスによる情動変化に関与するかを検討する必要がある。

抑郁症和精神分裂症等精神疾病是由生理和心理环境因素与自然，社会和经济学发生的自然遗传因素之间的复杂相互作用引起的，但是许多未知的人仍然对导致发作的机制仍然存在。为了阐明负责情绪行为可塑性的分子和神经回路基础，我们的实验室一直在研究压力对脑神经系统的影响，使用重复的社会挫折压力，这被认为是小鼠抑郁症的模型。这项研究的目的是阐明由复发性的社会挫折压力激活的小胶质细胞的神经回路的物质和分子机制，从先天免疫分子开始，并鉴定出由经常性应力通过复发性压力激活小胶质细胞激活的内源性因素。今年，使用一种特异性调节大脑区域的先天免疫分子并选择性调节的方法进行了救援实验。结果，我们已经表明，特定大脑区域中先天免疫分子的小胶质细胞活性的变化是必要的，对于由反复的社会挫折压力引起的情感转变是必不可少的。此外，由于重新分析了针对大脑区域和小胶质细胞的全面基因表达分析的结果，因此证实，由于反复的社会失败胁迫，特异性细胞因子的mRNA表达水平增加了。为了检查这些细胞因子的重要性，我们启动了一个微观挫折压力模型，其中实验在短时间内完成，取代了重复的社会挫折压力。这项研究的结果表明，在内侧前额叶皮层中通过先天免疫分子的小胶质细胞活性变化是必要的，足以使重复的社会挫折压力引起的社会行为衰减。我们还表明，特定细胞因子的表达随着反复发生的社会挫折压力而导致内侧前额叶皮层中的小胶质细胞激活增加。将来，有必要考虑这些来自小胶质细胞的细胞因子是否参与了由经常发生的社会挫折压力引起的情感变化。