Identify the main pathway of microglia polarization by trans-omics analysis, and create manipulating technics

通过跨组学分析识别小胶质细胞极化的主要途径，并创建操纵技术

• 批准号: 21J01116
• 负责人: 聶 翔
• 金额: $ 3.33万
• 依托单位: Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-28 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21J01116/
• 关键词: ミクログリア; 極性化; トランスオミクス; オミクス; うつ病; 精神疾患

脳内の免疫担当細胞として知られるミクログリアは、血液中の免疫細胞であるマクロファージと同様に、刺激に応じて異なる極性を示す。例えば、リポ多糖(LPS)による刺激は炎症性反応を惹起するM1マクロファージを誘導し、IL-4やIL-13と呼ばれるサイトカインによる刺激は抗炎症性反応を惹起するM2マクロファージを誘導する。これらのシグナル伝達の研究はさかんに行われ、複数の細胞内シグナル伝達経路や転写制御ネットワークの重要性が示されてきた。近年、ミクログリアを含む免疫細胞の極性化に、解糖系やTCA回路など中央代謝系の反応が関与していることが報告されている。しかしながら、多様な脳疾患におけるミクログリアの極性化に伴う、中央代謝系の役割と細胞内分子ネットワークの実態は依然不明な点が多い。中央代謝系の細胞内分子ネットワークの解明にはトランスオミクス解析が有効である。この方法では、遺伝子発現、発現タンパク質、低分子化学物質などの多階層の網羅的データから、階層間の因果関係を示す数理モデルを構築して、分子ネットワークの動態を司る中核経路を推定することが可能である。そこで本研究は、ミクログリア様(iMG)細胞でのトランスオミクス解析を用い、ミクログリアの極性化を司る中央代謝系の細胞内分子ネットワークの実態や役割を解明を目的とする。また、精神疾患のマウスモデルや患者由来iMG細胞を用い、中央代謝系の細胞内分子ネットワークの異常と各脳病態との関連に迫る。さらに異常経路の操作技術を創出する。今年度は、iMG細胞をLPSにより極性化した際の、時系列的特徴を捉えるのに最適な時点を決定した。さらに、上記で決定した最適な複数の時点における、健常者と大うつ病患者由来iMG細胞において、LPS刺激による遺伝子発現と発現タンパク質の網羅的解析の検討が現在までに完了している。

小胶质细胞，被称为大脑中的免疫控制细胞，在刺激中表现出不同的极性，类似于巨噬细胞，血液中的免疫细胞。例如，用脂多糖刺激（LPS）诱导触发炎症反应的M1巨噬细胞，而用称为IL-4和IL-13的细胞因子刺激会诱导触发抗炎反应的M2巨噬细胞。这些信号研究经常进行，证明了多个细胞内信号通路和转录调节网络的重要性。近年来，据报道，诸如糖酵解和TCA回路等中枢代谢反应已参与包括小胶质细胞在内的免疫细胞极化。但是，关于中央代谢系统的作用以及与各种脑部疾病中小胶质细胞极化相关的细胞内分子网络的实际状态，许多点仍然未知。跨跨代谢系统的细胞内分子网络有效地有效。该方法允许构建一个数学模型，显示了来自综合数据，例如基因表达，表达蛋白和小分子化学物质的层之间的因果关系，以估计控制分子网络动力学的核心途径。因此，本研究旨在阐明中央代谢系统的细胞内分子网络的实际状态和作用，该系统在小胶质细胞样细胞中使用跨胶质细胞分析来控制小胶质细胞极化。此外，使用精神疾病的小鼠模型和患者衍生的IMG细胞，我们将探讨中央代谢系统的细胞内分子网络中异常的关系与各种大脑病理。此外，它将创建用于操纵异常路线的技术。今年，我们确定了当IMG细胞通过LP偏振时捕获时间序列特性的最佳时间点。此外，在上述多个最佳时间点以健康和重度抑郁症患者得出的IMG细胞中LPS刺激对基因表达和表达蛋白质的全面分析已完成。