シアル酸認識レクチンシグレック９と認識糖鎖の相互作用による抗癌免疫監視の制御機構

通过唾液酸识别凝集素Siglec-9与识别糖链之间的相互作用进行抗癌免疫监视的控制机制

• 批准号: 15J06515
• 负责人: 高野 舞子
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-24 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J06515/
• 关键词: シグレック9; シアル酸; がん; 転移・浸潤; 免疫監視機構; 炎症; マクロファージ; 幹細胞; シグレック９; シアル酸含有糖鎖; 認識糖鎖構造

シアル酸認識レクチンシグレック9は、単球や顆粒球に発現している。当研究グループは、シグレック9とがん細胞上のシアル酸含有糖鎖との相互作用によりがん細胞の運動性が増強することを報告した。さらに、それが細胞内シグナル分子の分解亢進により、シグレック9を発現するヒト単球系細胞ではがん細胞との相互作用により抑制性シグナルが伝達されることを示した（Sabit, et.al., 2013）。また、当研究グループは乳歯の歯髄幹細胞（SHED）とその培養上清が脊髄損傷等の炎症性疾患に治療効果を奏することを示してきた（Matsubara, et. al., 2015）。また、その治療効果が炎症性サイトカインの減少や、マクロファージの抗炎症性M2型への誘導に起因することを示した。さらにSHEDの培養上清からシグレック9の細胞外ドメインとケモカインMCP-1の2因子をM2誘導因子として同定し、シグレック9がマクロファージのケモカインレセプターCCR2上のシアル酸含有糖鎖に結合することが必要であることも報告した。平成29年度は2因子によるブレオマイシン（BLM）誘発性急性肺炎マウスをモデルとした検討を行った。当研究グループでは、SHEDの培養上清がBLM肺炎モデルの治療に有効であることを報告しており（Wakayama, et. al., 2015）、シグレック9とMCP-1も同様の効果を示すことも先行研究からわかっている。同モデルでは、BLMで激しい肺炎が惹起され、モデルが死亡する。病理学的には、肺組織に免疫細胞が浸潤し、肺線維芽細胞が活性化して不可逆的な線維化が進行する。申請者は、BLM肺炎への2因子の介入メカニズムを解明すべく、BLM投与後の肺組織の炎症性サイトカインやマクロファージ極性マーカーの遺伝子発現を解析した。さらに7日目には肺胞洗浄液中の細胞のプロファイルと遺伝子発現を解析した。

唾液酸识别凝集素 Siglec-9 在单核细胞和粒细胞中表达。我们的研究小组报道，Siglec-9与癌细胞上含唾液酸的糖链相互作用，增强了癌细胞的运动能力。此外，他们还表明，由于细胞内信号分子的降解增强，表达 Siglec-9 的人类单核细胞在与癌细胞相互作用时会传递抑制信号（Sabit 等，2013）。此外，我们的研究小组还表明，来自乳牙的牙髓干细胞（SHED）及其培养上清液对脊髓损伤等炎症性疾病具有治疗作用（Matsubara等，2015）。我们还表明，治疗效果是由于炎症细胞因子的减少和巨噬细胞诱导成抗炎M2型所致。此外，Siglec-9 的胞外结构域和趋化因子 MCP-1 被鉴定为 SHED 培养上清液中的 M2 诱导因子，并且 Siglec-9 需要与趋化因子受体上含唾液酸的糖链结合还报道了巨噬细胞的CCR2。 2017年度，我们利用因两个因素引起的博莱霉素（BLM）急性肺炎小鼠模型进行了研究。我们的研究小组报道了SHED培养上清液对治疗BLM肺炎模型有效（Wakayama等人，2015），Siglec-9和MCP-1也显示出类似的效果，这也是从先前的研究中得知的。在同一模型中，BLM 导致严重肺炎，模型死亡。病理上，免疫细胞浸润肺组织，肺成纤维细胞被激活，不可逆的纤维化进展。申请人分析了BLM给药后肺组织中炎性细胞因子和巨噬细胞极性标记物的基因表达，以阐明两个因素干预BLM肺炎的机制。此外，在第 7 天，分析了肺泡灌洗液中的细胞概况和基因表达。

项目成果

Siglec-9-mediated signals in monocytic U937 cells generated upon the interaction with sialyl compounds on human astrocytoma cells

单核 U937 细胞中 Siglec-9 介导的信号在与人星形细胞瘤细胞上的唾液酸化合物相互作用时产生

• 发表时间: 2016
• 作者: Saiki N.;Okazaki H.;Hirayama A.;Soga T.;Tomita M.;Nakahata T.;Saito MK.;高野舞子
• 通讯作者: 高野舞子

Gene expression analysis in mouse RAW264.7 cells treated with Siglec-9 and MCP-1

Siglec-9 和 MCP-1 处理的小鼠 RAW264.7 细胞中的基因表达分析

• 发表时间: 2015
• 作者: Saiki N.;Okazaki H.;Hirayama A.;Soga T.;Tomita M.;Nakahata T.;Saito MK.;高野舞子;高野舞子
• 通讯作者: 高野舞子