Development of novel cytotoxin therapy that targets tumor-associated surface molecules of biliary tract carcinoma

开发针对胆道癌肿瘤相关表面分子的新型细胞毒素疗法

• 批准号: 20390339
• 负责人: SHODA Junichi
• 金额: $ 12.48万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20390339/
• 关键词: 胆道系悪性腫瘍; サイトトキシン; インターロイキン-4; 緑膿菌毒素; 分子標的治療; 肝内胆管癌; 胆道癌; 陽イオン抗菌ペプチド; ハイブリッドペプチド

Immunohistochemical analysis has shown that cancerous epithelia in biliary tract carcinoma (BTC) tissue (e.g., gallbladder carcinoma, extraheaptic cholangiocarcinoma, and intrahepatic cholangiocarcinoma) expressed receptors for IL-4 in situ at high densities. The expression rate is more than 50%. Also, cultured BTC cell lines have been shown to express the receptor. On the other hand, normal gallbladder tissues and bile duct tissues do not express the receptor. Therefore, the receptor can be a novel target for molecular target therapy in future. Targeting cytotoxins or immunotoxins to tumor cell surface receptors represents a new approach for the treatment of carcinomas. In this research project, the antitumor activity of a cytotoxin (IL-4-PE), that is composed of an interleukin-4 (IL-4) targeting moiety and a truncated form of Pseudomonas exotoxin A, was tested against human biliary tract carcinoma (BTC) cells. Eight BTC cell lines expressed IL-4R on the cell surface as determined by radiolabeled ligand binding assays. When these cells were treated with IL-4-PE, significant cytotoxicity was observed as determined by the inhibition of protein synthesis. The concentration of agent causing 50% inhibition of protein synthesis (IC50) was found to be less than 10 ng/mL in 4 of the 8 BTC cell lines studied. The anti-tumor activity of IL-4-PE was assessed for human BTC cells implanted subcutaneously in immunodeficient mice. By intratumoral injection of IL-4-PE, complete disappearance of the established tumors was observed in 40% of animals. Intraperitoneal administration of IL-4-PE at tolerated doses to animals with peritoneally disseminated BTC exhibited significantly prolonged survival compared to untreated animals. Taken together, these results indicate that IL-4 receptor-targeted cytotoxin is a potent agent that may provide a new therapeutic option for BTC.

免疫组织化学分析表明，胆道癌 (BTC) 组织（例如胆囊癌、肝外胆管癌和肝内胆管癌）中的癌性上皮原位高密度表达 IL-4 受体。表达率达50%以上。此外，培养的 BTC 细胞系已被证明表达该受体。另一方面，正常的胆囊组织和胆管组织不表达该受体。因此，该受体可以成为未来分子靶向治疗的新靶点。将细胞毒素或免疫毒素靶向肿瘤细胞表面受体代表了治疗癌症的新方法。在该研究项目中，测试了由白细胞介素 4 (IL-4) 靶向部分和假单胞菌外毒素 A 的截短形式组成的细胞毒素 (IL-4-PE) 对人胆道癌的抗肿瘤活性（BTC）细胞。通过放射性标记配体结合测定确定，八个 BTC 细胞系在细胞表面表达 IL-4R。当用 IL-4-PE 处理这些细胞时，通过抑制蛋白质合成来确定观察到显着的细胞毒性。在所研究的 8 种 BTC 细胞系中，有 4 种发现对蛋白质合成产生 50% 抑制 (IC50) 的试剂浓度低于 10 ng/mL。对皮下植入免疫缺陷小鼠体内的人 BTC 细胞评估了 IL-4-PE 的抗肿瘤活性。通过瘤内注射 IL-4-PE，40% 的动物体内已形成的肿瘤完全消失。与未治疗的动物相比，腹膜内给予腹膜播散 BTC 的动物以耐受剂量的 IL-4-PE 表现出显着延长的生存期。总而言之，这些结果表明 IL-4 受体靶向细胞毒素是一种有效的药物，可能为 BTC 提供新的治疗选择。

项目成果

肝胆道系悪性腫瘍における糖転移酵素N-アセチルグルコサミン転移酵素V(GnT-V)発現とその臨床的意義

糖基转移酶N-乙酰氨基葡萄糖转移酶V（GnT-V）在肝胆恶性肿瘤中的表达及其临床意义

• 发表时间: 2009
• 作者: 杉山弘明; 石毛和紀; 小貫健一郎; 川本徹; 山本雅一; 三善英知; 谷口直之; 正田純一
• 通讯作者: 正田純一

アカルボースの長期投与はA170遺伝子欠失マウスにおける脂肪肝の発症を抑制する

长期服用阿卡波糖可抑制A170基因缺失小鼠脂肪肝的发展

• 发表时间: 2008
• 作者: 岡田浩介; 正田純一; 山津桂子; 宇和山純也; 蕨栄治; 柳川徹; 石井哲郎; 兵頭一之介
• 通讯作者: 兵頭一之介

パネルディスカッション「肝細胞癌の新展開」門脈腫瘍栓を本幹に認める(Vp4)肝細胞癌に対する陽子線照射

小组讨论“肝细胞癌的新进展”质子束照射治疗主要见于门静脉癌栓（Vp4）的肝细胞癌

• 发表时间: 2008
• 作者: 菅原信二; 安倍井誠人; 正田純一
• 通讯作者: 正田純一

胆道癌発生の分子機序Annual Review消化器2011

胆道癌发生的分子机制 2011 年胃肠病学年度回顾

• 发表时间: 2011
• 作者: 正田純一

転写因子Nrf2は動脈硬化+高脂肪食誘発脂肪性肝炎を防御する

转录因子 Nrf2 可预防动脉粥样硬化+高脂饮食诱发的脂肪性肝炎

• 发表时间: 2010
• 作者: 杉本浩一; 岡田浩介; 正田純一; 蕨栄治; 柳川徹; 石井哲郎; 山本雅之
• 通讯作者: 山本雅之