単球に発現する形態形成制御分子ＥｐｈＡ２／ｅｐｈｒｉｎ－Ａ１と血管外遊走制御機構

单核细胞表达的形态发生控制分子EphA2/ephrin-A1及其外渗控制机制

• 批准号: 14J12377
• 负责人: 佐伯 法学
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Osaka Prefecture University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-25 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14J12377/
• 关键词: 単球/マクロファージ; 血管内皮細胞; 経内皮移動; EphA2; ephrin-A1; インテグリン; Eph/ephrin; 単球／マクロファージ; 血管外遊走

本研究の目的は仮説「EphA2とephrin-A1を発現する単球／マクロファージは，炎症部位で発現が上昇する血管内皮細胞のephrin-A1とEphA2を標的に結合・接着し，発生するEphA2／ephrin-A1シグナルは血管内皮細胞層の通過を制御する」の検証実験である。本年度は以下の３項目の実験計画を立てた。(1)単球／マクロファージのEphA2とインテグリンは相互作用するか。(2)EphA2/ephrin-A1シグナルの下流でアクチン制御分子RhoファミリーGTPaseが働くか。(3)in vivoにおいてEphA2/ephrin-A1シグナルは単球／マクロファージの血管内皮細胞層通過を制御するか。項目(1)は当初の計画以上の研究成果を得ることができ，ephrin-A1と結合した単球／マクロファージはEphA2の細胞外ドメインを介するシグナルによりインテグリンと複合体を形成して細胞接着を増強することが判明した。また，当初の研究計画にはない単球／マクロファージのEphA2が血管内皮細胞層の通過に及ぼす影響を血管内皮細胞との共培養系で検討し，EphA2の細胞外ドメインを介するシグナルは血管内皮細胞層通過を制御することが判明した。これまで白血球の血管内皮細胞層通過機構は白血球のインテグリンと血管内皮細胞のインテグリンリガンドの結合によって説明されてきたが，これらの研究成果により，EphA2は単球のインテグリンを制御する新規分子として同定することができた。項目(2)は研究を実行できなかった。項目(3)は，マウスの炎症組織モデルを作製して単球／マクロファージを静脈内投与しEphA2/ephrin-A1が炎症組織への浸潤に影響するか検討したが，静脈内投与では効率的に炎症組織の血管まで細胞が循環しないことが判明し，投与方法あるいは炎症組織部位を再考する必要があると考えられた。

本研究的目的是假设表达EphA2和ephrin-A1的单核细胞/巨噬细胞靶向并粘附血管内皮细胞的ephrin-A1和EphA2，其表达在炎症部位增加，并产生EphA2/ephrin-A1信号。控制通过血管内皮细胞层的通道。”这是一个验证实验。今年，我们制定了以下三项试点计划。 (1) 单核细胞/巨噬细胞的EphA2是否与整合素相互作用？ (2) 肌动蛋白调节分子 Rho 家族 GTPase 是否在 EphA2/ephrin-A1 信号下游起作用？ (3) EphA2/ephrin-A1信号是否控制体内单核细胞/巨噬细胞穿过血管内皮细胞层？关于第(1)项，我们能够获得超出我们最初计划的研究结果；事实证明，由于通过EphA2的细胞外结构域发出信号，与ephrin-A1结合的单核细胞/巨噬细胞与整合素形成复合物，从而增强了细胞粘附。确实如此。此外，我们在与血管内皮细胞的共培养系统中研究了单核细胞/巨噬细胞的EphA2对通过血管内皮细胞层的影响，这在最初的研究计划中是没有的，发现它控制层通过。 。到目前为止，白细胞穿过血管内皮细胞层的机制是通过白细胞整合素和血管内皮细胞整合素配体的结合来解释的，但这些研究结果将EphA2确定为调节单核细胞整合素的新型分子。这样做。无法研究第(2)项。关于第(3)项，我们建立了小鼠炎症组织模型，并静脉注射单核细胞/巨噬细胞，以检查EphA2/ephrin-A1是否影响炎症组织的浸润，但发现静脉注射没有效果。炎症组织的血管，因此认为有必要重新考虑给药方法或炎症组织的部位。

项目成果

Ephrin-A1 Signaling in Monocytes/Macrophages Regulates Transendothelial Migration.

单核细胞/巨噬细胞中的 Ephrin-A1 信号传导调节跨内皮迁移。

• 发表时间: 2015
• 期刊: Journal of Physiological Sciences
• 影响因子: 2.3
• 作者: Saeki N;Ogawa K
• 通讯作者: Ogawa K

脾臓に発現するEphA2とephrin-A1

EphA2 和 ephrin-A1 在脾脏中表达

• 发表时间: 2014
• 作者: Ogawa K;Konda N;Saeki N;小川和重，佐伯法学，西野慎吾;佐伯法学，西野慎吾，小川和重;佐伯法学，清水智大，西野慎吾，小川和重;佐伯法学，小川和重;小川和重，誉田尚子，佐伯法学;佐伯法学，小川和重;誉田尚子，佐伯法学，小川和重;佐伯法学，小川和重;誉田尚子，佐伯法学，小川和重
• 通讯作者: 誉田尚子，佐伯法学，小川和重

単球／マクロファージに発生するephrin-A1シグナルは血管外遊走を制御する。

单核细胞/巨噬细胞中产生的 Ephrin-A1 信号控制外渗。

• 发表时间: 2015
• 作者: Ogawa K;Konda N;Saeki N;小川和重，佐伯法学，西野慎吾;佐伯法学，西野慎吾，小川和重;佐伯法学，清水智大，西野慎吾，小川和重;佐伯法学，小川和重
• 通讯作者: 佐伯法学，小川和重

単球／マクロファージのephrin-A1 発現ノックダウンが血管内皮細胞層通過に及ぼす影響

单核细胞/巨噬细胞中肝配蛋白-A1表达的敲低对通过血管内皮细胞层的影响

• 发表时间: 2014
• 作者: Ogawa K;Konda N;Saeki N;小川和重，佐伯法学，西野慎吾;佐伯法学，西野慎吾，小川和重;佐伯法学，清水智大，西野慎吾，小川和重;佐伯法学，小川和重;小川和重，誉田尚子，佐伯法学;佐伯法学，小川和重
• 通讯作者: 佐伯法学，小川和重

単球様細胞U937のEphA2はインテグリンリガンドICAM1, VCAM1に連結し細胞接着を制御する

单核细胞样细胞 U937 的 EphA2 与整合素配体 ICAM1 和 VCAM1 结合并调节细胞粘附。

• 发表时间: 2016
• 作者: Ogawa K;Konda N;Saeki N;小川和重，佐伯法学，西野慎吾
• 通讯作者: 小川和重，佐伯法学，西野慎吾