ＳＯＣＳ３欠損脂肪組織マクロファージによる肥満抑制メカニズムの解明

阐明SOCS3缺陷的脂肪组织巨噬细胞抑制肥胖的机制

基本信息

批准号：
14J07006
负责人：
近藤泰介
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2014
资助国家：
日本
起止时间：
2014-04-25 至 2017-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14J07006/
关键词：
腫瘍免疫免疫記憶腫瘍学 Notchシグナル自己免疫疾患

项目摘要

免疫記憶は獲得免疫機構の根幹をなす機能である。近年ヒトおよび霊長類において、新規メモリーT細胞集団であるステムセルメモリーT細胞 (TSCM) が発見された。TSCMはナイーブT細胞マーカーを有するメモリーT細胞集団である。またTSCMは幹細胞性や長期生存能を有し、免疫記憶の根幹を担う重要なメモリーT細胞集団であると考えられている。しかしながらTSCMがどのようなメカニズムで誘導されるかはあまり明らかになっていなかった。一方で近年のがん研究において細胞移入療法は従来の抗がん剤をしのぐ、非常に有効な治療法として考えられてきている。TSCMをがん治療に応用することを目的として、我々はまずin vitro によりTSCM様細胞(iTSCM)を誘導する方法を確立した。CD4+およびCD8+活性化T細胞を抗原非存在下でNotchリガンドを発現するフィーダー細胞と共培養を行った。共培養の結果、一部の活性化T細胞はナイーブT細胞マーカーを示す細胞(iTSCM)へと分化した。CD4+およびCD8+ iTSCM を担癌マウスに移入したところ、ナイーブT細胞やエフェクターT細胞、TCMに比べて有意に腫瘍の増大を抑制した。次にヒト活性化T細胞を、Notchリガンドを発現するフィーダー細胞と共培養を行った結果、マウスと同様にiTSCMが誘導された。さらにヒトiTSCMのミトコンドリアでは酸化的リン酸化が亢進し、非常にenergeticな細胞であることが明らかになった。以上の結果から私は学術振興会特別研究員採用第3年度目において、NotchシグナルがTSCMを誘導し、誘導されたTSCMがマウスおよびヒトにおいて強い抗腫瘍活性を有することを示した。これらの研究結果はNature Communications誌に掲載予定である。

免疫记忆是获得性免疫的基本功能。最近在人类和灵长类动物中发现了一种新型记忆 T 细胞群，即干细胞记忆 T 细胞 (TSCM)。 TSCM 是具有初始 T 细胞标记的记忆 T 细胞群。此外，TSCM具有干性和长期生存能力，被认为是重要的记忆T细胞群，是免疫记忆的基础。然而，TSCM的诱导机制尚不清楚。另一方面，在最近的癌症研究中，细胞转移疗法被认为是超越传统抗癌药物的高效治疗方法。为了将 TSCM 应用于癌症治疗，我们首先建立了一种体外诱导 TSCM 样细胞（iTSCM）的方法。在没有抗原的情况下，将 CD4+ 和 CD8+ 激活的 T 细胞与表达 Notch 配体的饲养细胞共培养。共培养的结果是，一些活化的 T 细胞分化为表现出幼稚 T 细胞标记 (iTSCM) 的细胞。当 CD4+ 和 CD8+ iTSCM 被转移到荷瘤小鼠体内时，与初始 T 细胞、效应 T 细胞和 TCM 相比，它们显着抑制肿瘤生长。接下来，当人类活化的 T 细胞与表达 Notch 配体的饲养细胞共培养时，像在小鼠中一样诱导 iTSCM。此外，人 iTSCM 线粒体中的氧化磷酸化增加，表明它们是高能量细胞。基于上述结果，我在担任日本学术振兴会研究员的第三年证明了Notch信号诱导TSCM，并且诱导的TSCM对小鼠和人类具有很强的抗肿瘤活性。这些研究结果将发表在《自然通讯》杂志上。