NotchシグナルによるステムセルメモリーＴ細胞の誘導と細胞移入療法への応用

Notch信号诱导干细胞记忆T细胞及其在细胞转移治疗中的应用

基本信息

批准号：
17H07088
负责人：
近藤泰介
金额：
$ 1.75万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2017
资助国家：
日本
起止时间：
2017-08-25 至 2019-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

免疫記憶は獲得免疫機構の根幹をなす機能である。その中心的役割を担うメモリーT細胞の新規サブセットとして、近年ヒトおよび霊長類においてステムセルメモリーT細胞 (TSCM) が発見された。TSCMはナイーブT細胞様の表現系を示すメモリーT細胞である。またTSCMは幹細胞性や長期生存能を有し、免疫記憶の根幹を担う重要なメモリーT細胞集団であると考えられている。しかしながらTSCMがどのようなメカニズムで誘導されるかはあまり明らかになっていなかった。一方で近年がん免疫療法としてT細胞の移入療法が非常に注目を集めている。TSCMをT細胞移入療法に応用することを目的として、まずin vitro によりTSCM様細胞(iTSCM)を誘導する方法を確立した。活性化T細胞を抗原非存在下でNotchリガンドを発現するフィーダー細胞と共培養を行った。その結果活性化T細胞はナイーブT細胞マーカーを示す細胞(iTSCM)へと分化した。マウスiTSCMを担がんマウスに移植したところ、がんの増大を有意に抑制した。またヒトT細胞でもマウスと同様にiTSCMが誘導された。これらの結果を論文にまとめて、平成29年6月にNature Communicationsに発表した。今年度はiTSCMの代謝学的特徴の解析およびキメラ型抗原受容体(CAR)を発現するiTSCM(CAR-iTSCM)の作製を行なった。ヒトiTSCMではミトコンドリア量やミトコンドリアの酸化的リン酸化、脂質代謝経路の亢進が見られた。さらにiTSCMは脂質代謝経路に依存したエネルギー獲得機構が亢進していることも明らかになった。一方でヒト化マウスがんモデルにおいて、CAR-iTSCMは通常のCAR-T細胞に比べて、強い抗腫瘍効果を示した。平成30年度からは国内の製薬企業との共同研究による臨床向けCAR-iTSCMの作製および論文投稿を行う予定である。

免疫记忆是获得性免疫的基本功能。最近在人类和灵长类动物中发现了干细胞记忆 T 细胞 (TSCM)，它是记忆 T 细胞的新子集，在该领域发挥着核心作用。 TSCM 是一种记忆 T 细胞，表现出类似幼稚 T 细胞的表型。此外，TSCM具有干性和长期生存能力，被认为是重要的记忆T细胞群，是免疫记忆的基础。然而，TSCM的诱导机制尚不清楚。另一方面，近年来，T细胞转移疗法作为癌症免疫疗法备受关注。为了将TSCM应用于T细胞移植治疗，我们首先建立了一种体外诱导TSCM样细胞（iTSCM）的方法。在没有抗原的情况下，将活化的 T 细胞与表达 Notch 配体的饲养细胞共培养。结果，活化的 T 细胞分化为表现出幼稚 T 细胞标记 (iTSCM) 的细胞。当将小鼠 iTSCM 移植到患有癌症的小鼠体内时，它显着抑制了癌症的生长。此外，iTSCM 在人类 T 细胞和小鼠中被诱导。这些结果总结在一篇论文中，并于 2017 年 6 月发表在《自然通讯》上。今年，我们分析了iTSCM的代谢特征，并创建了表达嵌合抗原受体（CAR）的iTSCM（CAR-iTSCM）。人类 iTSCM 显示线粒体质量、线粒体氧化磷酸化和脂质代谢途径增加。此外，研究表明 iTSCM 具有依赖于脂质代谢途径的增强能量获取机制。另一方面，在人源化小鼠癌症模型中，与正常CAR-T细胞相比，CAR-iTSCM表现出更强的抗肿瘤作用。从2018财年开始，我们计划与国内一家制药公司联合研究，打造临床CAR-iTSCM，并提交论文。