生体と金属材料の相互作用による金属イオン溶出機構の解明

阐明生物体与金属材料相互作用引起的金属离子洗脱机制

基本信息

批准号：
14J06483
负责人：
佐藤大樹
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2014
资助国家：
日本
起止时间：
2014-04-25 至 2016-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14J06483/
关键词：
cyclooxygenase-2 nickel lactate netrophils ニッケル炎症 Cyclooxygenase 金属溶出

项目摘要

金属系生体材料からの金属イオンの溶出は医療機器自体の劣化や生体毒性に繋がるが、その詳細なメカニズムは未解明な部分が多い。本研究では、Ni イオンによる炎症応答に着目し、生体内での金属溶出の分子機構の解明、および金属溶出を抑制するための創薬標的の提案を目的とした。本研究の成果として、以下の知見を得た。①マウス背部皮下に Ni 線もしくは NiTi 線を埋入すると、Ni イオンの溶出と炎症応答が誘発された。②ステロイド性抗炎症薬 dexamethasone（Dex）の経口投与により、Ni 線からの Ni イオン溶出が抑制された。③Ni 含有金属もしくは Ni イオンにより COX-2 および mPGES-1 の発現が誘導された。④COX の非選択的阻害薬 indomethacin（Ind）、もしくは COX-2 の選択的阻害薬 celecoxib（Cel）の経口投与により Ni 線からの Ni イオン溶出が抑制された。⑤Ni 線埋入により乳酸産生経路の遺伝子発現が増加し、その発現は Dex、Ind、Cel の投与により抑制された。⑥Dex、Ind、Cel の投与は、Ni 線埋入周囲組織への白血球浸潤を抑制し、また好中球減少マウスでは Ni 線からの Ni イオン溶出が抑制された。これらより Ni により誘導される COX-2 は、乳酸産生による金属周囲微小環境の pH の低下および好中球の浸潤増加を介して金属溶出を引き起こすことが示唆された。以上より、COX-2 は薬理学的に金属溶出を抑制するためのターゲットになりうると考えられた。工学、医工学分野が中心となって行われていた既存の金属溶出研究に対し、本研究では薬学的戦略でアプローチした。このような学際的研究により、金属溶出抑制のための新たな治療・予防概念を創出できたと考える。

金属离子从金属基生物材料中的洗脱会导致医疗器械本身的劣化和对身体的毒性，但详细机制仍不清楚。在本研究中，我们重点关注镍离子引起的炎症反应，旨在阐明体内金属洗脱的分子机制，并提出抑制金属洗脱的药物靶点。通过这项研究，我们获得了以下知识。 ①将镍或镍钛丝植入小鼠背部皮下时，诱导镍离子洗脱和炎症反应。 (2)口服甾体抗炎药地塞米松(Dex)抑制镍丝中镍离子的溶出。 ③含Ni金属或Ni离子诱导COX-2和mPGES-1表达。 (4)口服COX非选择性抑制剂吲哚美辛(Ind)或COX-2选择性抑制剂塞来考昔(Cel)可抑制Ni离子从Ni射线中溶出。 (5)镍丝植入增加了乳酸生产途径中的基因表达，而该表达被Dex、Ind和Cel的施用所抑制。 ⑥ 在中性粒细胞减少症小鼠中，给予Dex、Ind和Cel可抑制白细胞向镍丝植入周围组织的浸润，并且还可抑制镍离子从镍丝中溶出。这些结果表明，Ni诱导的COX-2通过由于乳酸产生和中性粒细胞浸润增加而降低金属周围微环境的pH值而导致金属洗脱。基于上述，COX-2被认为是药理抑制金属洗脱的潜在靶点。与主要在工程和医学工程领域进行的现有金属浸出研究不同，本研究使用制药策略来进行研究。我们相信，通过这种跨学科研究，我们已经能够创造新的治疗和预防概念来抑制金属洗脱。