錯形成により多価効果を発揮する新たなテクネチウム－９９ｍ標識薬剤の設計

设计一种新型 Technetium-99m 标记药物，通过复合物形成表现出多价效应

基本信息

批准号：
14J04896
负责人：
水野雄貴
金额：
$ 1.86万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2014
资助国家：
日本
起止时间：
2014-04-25 至 2017-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

2016年度に実施した実験項目は、99mTc標識4価及び6価RGD体の作製とその評価である。99mTc標識4価体は、[99mTc(CO)3(OH2)3]+と1価イソニトリル配位子をpH8の水溶液中において加熱することで作製した。対応する非放射性Re錯体を用いてintegrin αvβ3に対する親和性 (IC50値) を算出したところ、4価RGD体と3価RGD体は同程度の結合親和性を有していることを認めた。また、腫瘍モデルマウスを用いたインビボ腫瘍集積においても、3価RGD体と4価RGD体は同程度の集積を示した。99mTc標識6価RGD体の作製は、SnCl2を還元剤として用い、99mTcO4-と1価イソニトリル配位子をpH5の水溶液中において加熱することで行った。また、6価RGD体のIC50値は3価及び4価RGD体と類似した値を示した一方で、過剰の非標識配位子混在下での投与における6価RGD体の腫瘍集積は、99mTc標識3価及び4価RGD体に比べ高い値を示した。更に、99mTc標識6価RGD作製時に必要とされた配位子濃度は100μMであり、3価及び4価RGD作製時に必要とされた配位子濃度に比べ低い濃度での作製が可能であることを明らかにした。今年度は、申請時に計画していた多価効果におけるスペーサ構造の影響検討や代謝性リンカー導入による腎集積低減までは実験が及ばなかった。一方これまでに得られた成果は、イソニトリルを母体とした99mTc標識多価化合物の設計に重要な知見を与えるものであると考えられ、今後、本薬剤設計をもとにリンカー構造の検討や腎集積低減に着手し、より高い腫瘍集積と低い腎集積を併せ持つ新たなプローブの開発に取り組むことを予定している。

2016年进行的实验项目是对99mtc标记的四位值和六价RGD形式的生产和评估。通过加热[99MTC（CO）3（oh2）3]+制备99mTC标记的四重形式，并在pH 8的水性溶液中进行单次异位液配体。类似的结合亲和力。此外，在使用肿瘤模型小鼠的体内肿瘤积累中，三价RGD体和四位价RGD体显示出相似的积累。通过使用SNCL2作为还原剂并加热99mTCO4-和在pH 5的水性溶液中使用SNCL2作为还原剂和99mTCO4-和单位的异构体配体，制备了99mTC标记的六价RGD产品。此外当在过度未标记的配体混合下给药时，RGD形式高于99mtc标记的三价和四位价RGD形式。此外，揭示了制备99mtc标记的六价RGD所需的配体浓度为100μm，这允许以低于制备三价和四位含量RGD所需的配体浓度的浓度生产。今年，实验不超过垫片结构对应用时计划的多价效应的影响，也没有通过引入代谢连接器来减少肾脏积累。另一方面，迄今为止获得的结果被认为可以为基于异构体的99MTC标记的多价化合物的设计提供重要的见解，我们计划开始研究基于药物设计的连接器结构并减少肾脏积累，并开发新的探针，以结合较高的肿瘤积累和较低肾脏积累。