ErbB2導入マウスによる新規バレット腺癌モデルの確立と化学的発癌予防への応用

ErbB2转导小鼠巴雷特腺癌模型的建立及其在化学防癌中的应用

基本信息

  • 批准号:
    24591956
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 3.33万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
  • 财政年份:
    2012
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2012-04-01 至 2013-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

本研究は、申請者の独自のモデル系であるBK5.erbB2マウスを用いて、1)erbB2の高発現と胆汁との相互作用が食道癌の発生に与える影響を明らかにするため、新規の胆汁誘発性食道癌マウスモデルを確立すること。2)バレット食道に対する治療薬剤あるいは癌化を予防する薬剤の評価における、申請者が提案する新規食道癌マウスモデルの有用性を検証すること。の2点を目的としている。本マウスは胆嚢内に乳頭状腺癌を高頻度で自然発生し、ヒト胆嚢癌モデルとして知られている。本マウスはウシケラチン5 プロモーターにより食道をはじめ、すべての扁平上皮基底層にerbB2を高発現しているのにもかかわらず、胆道以外での腫瘍発生はこれまで確認されていない。本研究では食道上皮においてもerbB2高発現と、胆汁の逆流.停滞による胆汁酸の暴露との相互作用が腫瘍発生率を高め悪性度を増強する、という仮説を立て、それを明らかにするため、本マウスをモデルとして検討した。本年度は、本マウスおよび野生型マウスに対し食道胃接合部-十二指腸吻合術による実験的逆流性食道炎モデル作成を行い、術後経時的に胆汁誘発性食道病変の病理学的および生化学的評価を行った。術後16週時点で、吻合部付近の扁平上皮組織におけるバレット食道様変化は本マウスおよび野生型マウスの両者に認められたが、dysplasia及び腺癌への組織変化は本マウスでのみ確認された。また、吻合部付近の扁平上皮組織において、バレット食道マーカーであるCDX2の高発現を認めた他に、p44/42 MAPKの活性化、癌幹細胞マーカータンパクの発現などがBK5.erbB2マウスで認められた。このことはerbB2の発現が、十二指腸内容物による逆流性食道炎モデルにおいて、バレット食道からdysplasia及び腺癌への進行に対して重要な役割を果たしていることが示唆する所見と考える。
本研究使用申请人原创的模型系统BK5.erbB2小鼠,1)阐明erbB2的高表达及其与胆汁的相互作用对食管癌发展的影响,建立诱导食管癌小鼠模型。 2)验证申请人提出的新型食管癌小鼠模型在评价巴雷特食管治疗药物或预防癌变药物中的有用性。目的是达到两点。该小鼠的胆囊中自发发生乳头状腺癌的频率很高,被称为人类胆囊癌模型。尽管该小鼠由于牛角蛋白5启动子而在包括食道在内的所有鳞状上皮基底层中高表达erbB2,但在胆道以外的区域中尚未证实肿瘤的发生。在这项研究中,我们假设食管上皮中 erbB2 的高表达与由于胆汁反流和停滞而暴露于胆汁酸之间的相互作用会增加肿瘤发生率并增强恶性肿瘤。今年,我们将在这些小鼠和野生型小鼠中使用食管胃连接部十二指肠造口术创建实验性反流性食管炎模型,并在术后一段时间内对胆汁引起的食管病变进行病理和生化评估。术后16周,该小鼠和野生型小鼠均观察到吻合口附近鳞状上皮组织出现Barrett食管样变化,但仅在该小鼠中观察到异型增生和腺癌的组织学变化。此外,在BK5.erbB2小鼠中,在吻合口附近的鳞状上皮组织中,除了巴雷特食管标志物CDX2的高表达外,还观察到p44/42 MAPK的激活和癌症干细胞标志物蛋白的表达。这一发现表明,在十二指肠内容物引起的反流性食管炎模型中,erbB2 表达在从 Barrett 食管发展为不典型增生和腺癌的过程中发挥着重要作用。

项目成果

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专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Mouse model for human esophageal cancer.
人类食管癌的小鼠模型。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2012
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Takuya Kitamura; John DiGiovanni; Kaoru Kiguchi
  • 通讯作者:
    Kaoru Kiguchi
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    0
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  • 作者:
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  • 通讯作者:
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