脂質膜搭載素子の機能発動・解離を時空間的に制御する多重膜遺伝子ナノキャリアの創製

创建多膜基因纳米载体，可时空控制脂质膜安装元件的功能激活和解离

基本信息

批准号：
14J02588
负责人：
田中浩揮
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2014
资助国家：
日本
起止时间：
2014-04-25 至 2017-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、低分子医薬品や機能性核酸をその作用部位へ送達するため、「体内動態・細胞内動態制御素子の機能発動・解離を時空間的に制御可能なドラッグデリバリーシステム（DDS）」の構築を目指した。第一年度では、核酸等を封入する『コア粒子』が、細胞内取り込みやエンドソーム脱出を担う『サテライト粒子』に取り巻かれた構造を持つNano-sized Satellite-type Organized Lipid-nanoparticle Assembly（Nano-SOLA）を開発した。本キャリアは二種の粒子が核酸の二本鎖形成により複合体化されており、機能性素子の配置制御が可能である。第二年度目では、本複合体を形成するサテライト粒子に着目した。本粒子の物性を蛍光分光学的手法により解明した。本研究の第三年度目では、サテライト粒子を低分子送達へ応用するため、低分子医薬品の搭載並びに作用部位への送達を試みた。また、血管透過性の亢進が知られる炎症部位に対し粒子送達を試みた。粒子径制御技術を用いて50nmから180nmまでの大きさの粒子を作り分け、炎症部位に対する送達能を検証した。その結果、全ての粒子で炎症の誘起による粒子集積量の増加が認められた。粒子集積性と炎症の強さを解析したところ、炎症が強いほど粒子が集積しやすくなることが明らかとなった。特に110nm程度の粒子が炎症部位の集積性に最も優れることを明らかとした。ここまでの結果からサテライト粒子は高い血中滞留性を持ち、腫瘍や炎症部位へ効率的な送達が可能であることが分かっていた。一方、低分子医薬品をナノ粒子に搭載するためにはcLogP値が9程度必要である。低分子医薬品の疎水性を高めるため、環境応答性リンカーによる二量体化を行った。抗がん剤カンプトテシンの二量体化薬はカンプトテシン単体に比べて効果が向上し副作用が提言されることを明らかとした。

在这项研究中，我们旨在创建一个“药物输送系统（DDS），该系统可以在时空基础上控制细胞内和细胞内动力学控制元件的功能激活和解离”，以便将小分子药物和功能性核酸提供给其作用部位。在第一年，我们开发了一种纳米尺寸的卫星型脂质纳米颗粒组件（纳米索拉），该脂质纳米粒子组件（纳米丝拉）的结构被包围的“卫星颗粒”包围，该结构封装了核酸和其他物质。载体具有两种通过形成双链核酸复合的颗粒，可以控制功能元件的排列。在第二年，我们专注于形成这种复合物的卫星颗粒。通过荧光光谱阐明该粒子的物理特性。在这项研究的第三年中，为了将卫星颗粒应用于小分子递送，我们试图加载小分子药物并将其输送到作用部位。此外，尝试到炎症部位递送颗粒，其中已知血管通透性增加。粒度控制技术用于形成从50 nm到180 nm的尺寸的颗粒，并验证了炎症部位的递送能力。结果，由于炎症，在所有颗粒中观察到颗粒积累的增加。在分析颗粒的积累和炎症的强度时，揭示了炎症越强，颗粒越有可能积聚。特别是，发现约110 nm的颗粒是炎症部位的最佳积累。从迄今为止的结果来看，卫星颗粒具有高血液保留率，可以有效地传递到肿瘤和炎症部位。另一方面，在纳米颗粒上安装小分子药物需要大约9个clOGP值。为了增加小分子药物的疏水性，使用环境响应的接头进行了二聚化。据透露，与单独的camptothecin相比，将抗癌药物camptothecin进行二聚体的效果提高了，并提出了副作用。