mRNA導入技術を基盤とする免疫抑制性樹状細胞の創出と自己免疫疾患治療

基于mRNA转移技术的免疫抑制树突状细胞的创建和自身免疫性疾病的治疗

基本信息

批准号：
21K18035
负责人：
田中浩揮
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

自己免疫疾患の標準治療である免疫抑制薬を用いた病態の制御は、副作用が強くまた生涯にわたる反復的な投与を必要とする。自己に対する過剰な免疫を防ぐためには、患者体内に存在する自己反応性のT細胞を抑制し、標的抗原に対する免疫寛容を成立させる必要がある。従来から、提示した抗原に対して免疫寛容を成立させるtolerative-DCsによる細胞治療が提唱されてきた。本細胞はin vitroでは抑制性のフェノタイプを示すが、患者の体内へ投与された場合は炎症環境に曝露されることから、炎症性に再誘導される懸念がある。本研究で我々は、mRNAの導入により72時間程度樹状細胞の表現型を改変することを試みた。１年度目では、Ly-6C(low)/CD11c(high)群の単離と遺伝子導入を試みた。本細胞の単離には成功したものの、遺伝子の導入が困難な細胞であることが明らかとなったため、骨髄由来樹状細胞のミクスチャに対して72時間以上にわたり遺伝子を導入可能な製剤を作成してきた。一方、単離した骨髄由来樹状細胞は分化途上である可能性が示唆されている。２年度目である本年度では、In vitroにおいて樹状細胞からのIL-10の放出を促進できる遺伝子を探索した。また、ナノ粒子の直接投与による表現型の書き換えのための事前検討として、導入タンパク質に対して獲得免疫を刺激しないLNPの開発を行った。これは、LNP型のRNAワクチンの研究が世界的に進む中で、LNPそのものがin vivoで樹状細胞に遺伝子を導入しそのワクチン機能を発揮している可能性が示唆されているためである。

使用免疫抑制剂控制病理学是自身免疫性疾病的标准治疗方法，具有严重的副作用，并且需要终生重复给药。为了防止针对自身的过度免疫，需要抑制患者体内存在的自身反应性T细胞，建立对靶抗原的免疫耐受。已经提出使用耐受性树突状细胞的细胞疗法，其建立对呈递抗原的免疫耐受。尽管这些细胞在体外表现出抑制表型，但当注入患者体内时，它们会暴露在炎症环境中，因此人们担心它们可能会被重新诱导而变得炎症。在这项研究中，我们尝试通过引入 mRNA 来改变树突状细胞的表型约 72 小时。第一年，我们尝试分离并引入 Ly-6C（低）/CD11c（高）组。尽管我们成功地分离了这些细胞，但很明显，将基因引入其中是很困难的，因此我们创建了一种制剂，可以将基因引入骨髓来源的树突状细胞混合物中超过 72 小时。另一方面，有人提出，分离的骨髓来源的树突状细胞可能正处于分化过程中。今年，第二年，我们在体外寻找能够促进树突状细胞释放IL-10的基因。此外，作为通过直接施用纳米粒子重写表型的初步研究，我们开发了不会刺激针对引入蛋白质的获得性免疫的LNP。这是因为LNP型RNA疫苗的研究正在世界范围内取得进展，并且有人提出LNP本身可能将基因导入体内树突状细胞并发挥其疫苗功能。

项目成果

期刊论文数量（43）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

自己分解性脂質を用いたオリゴ核酸の送達

使用自溶脂质递送寡核酸

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
田中浩揮，高田奈依;吉田徳幸，井上貴雄，丹下耕太，中井裕太，吉岡宏樹，秋田英万
通讯作者：
吉田徳幸，井上貴雄，丹下耕太，中井裕太，吉岡宏樹，秋田英万

細胞内動態・崩壊性を制御するDDS材料としての脂質様材料の分子デザイン

类脂质材料的分子设计作为控制细胞内动力学和崩解特性的 DDS 材料

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
有機合成化学協会誌
影响因子：
0
作者：
田中浩揮;秋田英万
通讯作者：
秋田英万

「使用者の利便性を追求したmRNA-LNP製剤の開発」

“追求用户便利性的mRNA-LNP制剂的开发”

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
田中浩揮;秋田英万
通讯作者：
秋田英万

‘Ready-to-use’ ssPalmE-Phe lipid nanoparticle as a carrier for RNA-based vaccine delivery

“即用型”ssPalmE-Phe 脂质纳米颗粒作为基于 RNA 的疫苗递送载体

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Jessica Anindita;田中浩揮;大山遼太郎;萩原伸哉;白根大貴;玉川晋也;中井悠太;丹下耕太;吉岡宏樹;秋田英万
通讯作者：
秋田英万

mRNA創薬の加速を目指した脂質分子の構造改変と製剤検討

旨在加速 mRNA 药物发现的脂质分子结构修饰和制剂研究

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Jessica Anindita;Hiroki Tanaka;Ryotaro Oyama;Shinya Hagiwara;Daiki Shirane1;Shinya Tamagawa;Yuta Nakai;Kota Tange;Hiroki Yoshioka;Hidetaka Akita;田中浩揮，秋田英万
通讯作者：
田中浩揮，秋田英万