胚中心B細胞性リンパ腫自然発症マウスの作製と腫瘍微小環境・クローン進展機構の解明

自发性生发中心B细胞淋巴瘤小鼠的产生以及肿瘤微环境和克隆进展机制的阐明

基本信息

批准号：
18790650
负责人：
錦織桃子
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790650/
关键词：
悪性リンパ腫 BCL2

项目摘要

BCL2転座を契機に発症する悪性リンパ腫の形成過程を理解するために、前がん状態ともいうべきBCL2転座陽性B細胞の性質を明らかにする目的で、Eμ-BCL2/CAG-EGFPダブルトランスジェニックマウスの骨髄リンパ球を野生型同系マウスに移植し、正常個体内におけるBCL2転座陽性B細胞の性状解析を行った。表面形質解析により、BCL2転座陽性B細胞は濾胞B細胞への分化指向性を持ち、辺縁帯B細胞への分化は抑制されることが判明した。また、BCL2転座陽性B細胞は内在性正常B細胞に比しBrdUの取り込みが緩徐で細胞周期の回転は遅いと考えられるにも関わらず、cytogram上blasticな細胞が目立ち、活性化刺激を受けている細胞の割合が高いことが示唆された。これはBCL2転座陽性B細胞の胚中心指向性に伴い2次的に生じる影響と推測された。BCL2転座陽性B細胞は胚中心B細胞に特徴的なBCL6が遺伝子・蛋白とも発現上昇しており、分子レベルでも胚中心B細胞の性質を有することが明らかになった。さらに、BCL2転座陽性B細胞と正常B細胞をin vitroで刺激し形質細胞への分化能を比較したところ、BCL2転座陽性B細胞で終末分化が抑制される結果が得られ、現在その分子機構について解析を進めているところである。これらの結果より、BCL2転座はBリンパ球において単に抗アポトーシス因子として作用するだけではなく、濾胞B細胞への分化指向性をもたらし、独特の性状を持ってプールされた細胞群の中でさらに一定の遺伝子異常が加わるものが生じた場合最終的に胚中心型リンパ腫の発症に至る、という腫瘍形成過程が推測された。

为了了解 BCL2 易位导致的恶性淋巴瘤的形成过程，我们旨在阐明 BCL2 易位阳性 B 细胞的性质，该细胞可称为癌前状态，将来自遗传小鼠的骨髓淋巴细胞移植到野生动物体内。型同基因小鼠，并分析正常个体中BCL2易位阳性B细胞的特征。表面表型分析显示，BCL2易位阳性B细胞有分化为滤泡B细胞的倾向，且其向边缘区B细胞的分化受到抑制。此外，尽管BCL2易位阳性B细胞被认为比内源性正常B细胞具有更慢的BrdU摄取和更慢的细胞周期，但母细胞在细胞图上很明显并且对高活化刺激敏感。被感染的细胞比例。这被认为是由于 BCL2 易位阳性 B 细胞的生发中心方向而产生的次要效应。 BCL2易位阳性B细胞的生发中心B细胞特征的基因和蛋白BCL6的表达增加，并且已揭示它们甚至在分子水平上也具有生发中心B细胞的特性。此外，当我们在体外刺激BCL2易位阳性B细胞和正常B细胞并比较它们分化为浆细胞的能力时，我们发现BCL2易位阳性B细胞的终末分化受到抑制，目前我们正在分析其机制。这些结果表明，BCL2易位不仅在B淋巴细胞中充当抗凋亡因子，而且还导致它们分化为滤泡B细胞，并且推测其具有使其更容易分化为滤泡B细胞的独特特征。致瘤过程（其中添加了某些遗传异常）最终导致生发中心淋巴瘤的发展。