Hedgehog遺伝子の臓器特異的発現メカニズムと癌の発育進展に与える影響の探索

探讨Hedgehog基因的器官特异性表达机制及其对癌症发生的影响

• 批准号: 18790445
• 负责人: 大田 幹
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790445/
• 关键词: 胃癌; GLI転写因子; MAPキナーゼ; 肝細胞癌; Hedgehog interacting protein; Hedgehogシグナル; Hodgehogシグナル; SMOたんぱく

今回の研究では数種の胃癌細胞株を用いてhedgehogリガンド依存性のシグナル活性が癌発育進展に極めて重要なMAPキナーゼシグナル伝達系によって一部制御されている可能性を示すことができた。MAPKシグナルを構成するキナーゼ分子MEK1はHedgehogシグナルを伝える転写因子の一つであるGLI1の主にN末端に作用してGLI1の転写活性を高め、下流の転写産物である抗アポトーシス遺伝子BCL2やPTCHの発現を上昇させることがわかった。これらの成果は国際学会で報告し、現在英文で投稿中である。また本研究では肝癌細胞株においてもhedgehogリガンド依存性にhedgehogシグナルが活性化しており、このシグナル活性化が肝癌細胞の増殖に重要な役割を果たしていることが示された。さらにhedgehogシグナルは膜タンパクの一つであるHedgehog interacting protein(HIP)の発現によってhedgehogシグナルが遮断されることを示し、多くの肝癌細胞株、さらに肝癌臨床症例においてもこのHIP遺伝子がDNAメチル化機序により発現が抑制されていることを発見した。これらの結果はH工Pが肝癌における癌抑制遺伝子として重要な役割を果たすことを示すものであり、今後の肝癌治療を考える上でも大変興味深いものであった。以上の成果は国際学会で報告し、さらに英文専門雑誌にも掲載されることとなった。

在这项研究中，我们使用了几种胃癌细胞系来证明hedgehog配体依赖性信号传导活性可能部分受到MAP激酶信号转导系统的调节，这对于癌症发展的进展极为重要。构成MAPK信号的激酶分子MEK1主要作用于GLI1的N端，GLI1是传递Hedgehog信号的转录因子之一，增加GLI1的转录活性，从而增加下游转录的转录活性产物中，抗凋亡基因 BCL2 和 PTCH 的表达增加。这些结果在国际学术会议上报告，目前正在以英文提交。本研究还表明，肝癌细胞系中hedgehog信号以hedgehog配体依赖性方式被激活，并且这种信号激活在肝癌细胞的增殖中发挥重要作用。此外，hedgehog 信号已被证明被 Hedgehog 相互作用蛋白 (HIP)（一种膜蛋白）的表达所阻断，而该 HIP 基因负责许多肝癌细胞系甚至临床肝癌病例中的 DNA 甲基化。发现该表达被该序列抑制。这些结果表明HEP作为抑癌基因在肝癌中发挥着重要作用，并且在考虑未来的肝癌治疗时具有重要意义。上述结果在国际学术会议上报告，并发表在英文专业期刊上。

项目成果

Smoothened gene mutations found in digestive cancer have no aberrant Hedgehog signaling activity

消化道癌症中发现的平滑基因突变没有异常的 Hedgehog 信号活性

• DOI: 10.1007/s00535-006-1955-2
• 发表时间: 2007-02-06
• 期刊: Journal of Gastroenterology
• 影响因子: 6.3
• 作者: B. Guleng;K. Tateishi;M. Ohta;Yoshinari Asaoka;A. Jazag;Liangye Lin;Yasuo Tanaka;Motohisa Tada;Motoko Seto;F. Kanai;T. Kawabe;M. Omata
• 通讯作者: M. Omata

Regulation of the Hedgehog signaling Pathway by Epidermal Growth Factor in Gastric Cancer

胃癌中表皮生长因子对 Hedgehog 信号通路的调节

• 发表时间: 2007
• 作者: Seto M; Ohta M; Omata M; et. al.
• 通讯作者: et. al.

The Implication of Hedgehog-interacting Protein in Human Hepatocellular Carcinoma

Hedgehog相互作用蛋白在人肝细胞癌中的意义

• 发表时间: 2007
• 作者: Tada M; Ohta M; Yokosuka O; Omata M; et. al.
• 通讯作者: et. al.

Down-Regulation of Hedgehog-Interacting Protein through Genetic and Epigenetic Alterations in Human Hepatocellular Carcinoma

通过人类肝细胞癌中遗传和表观遗传改变下调 Hedgehog 相互作用蛋白

• DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-07-1181
• 发表时间: 2008-06-15
• 期刊: Clinical Cancer Research
• 影响因子: 11.5
• 作者: Motohisa Tada;F. Kanai;Yasuo Tanaka;K. Tateishi;M. Ohta;Yoshinari Asaoka;Motoko Seto;R. Muroyama;K. Fukai;F. Imazeki;T. Kawabe;O. Yokosuka;M. Omata
• 通讯作者: M. Omata