Akt経路のよる癌悪性化メカニズムの解明と創薬への応用

Akt 通路介导的癌症恶性机制的阐明及其在药物发现中的应用

• 批准号: 18790048
• 负责人: 樋口 麻衣子
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790048/
• 关键词: Akt; 細胞運動性; 癌悪性化; 細胞運動; 浸潤

Aktは原癌遺伝子であり、様々な癌で異常な活性化が高頻度に観察されている。また、Aktの異常な活性化は癌の悪性度とも相関が高いことが報告されている。Aktが癌悪性化を引き起こす原因は必ずしも明らかでなかったが、癌の浸潤性と関連して申請者はこれまでに、Aktが低分子量GTPase Rac/Cdc42の下流で活性化し、哺乳類細胞の運動性制御に必須の役割を果たすことを報告した。しかし、Rac/Cdc42の下流でAktが活性化するメカニズムについては不明のままだった。細胞運動性の制御の際、Racは細胞の移動先端(leading edge)に局在しているが、本研究により、leading edgeにおいてRacはエフェクター分子のひとつPAKを介してAktを活性化していることが明らかとなった。また、PAKによるAktの活性化メカニズムの詳細について検討した結果、PAKが増殖因子刺激依存的にPDK1-Aktの「scaffold分子」として働くことによってAktの活性化を促進していることを示唆する結果を得た。さらに、PAKがAktの基質特異性を制御する可能性も明らかとなった。これらの結果は、癌制圧への新しい薬剤ターゲットを提供する意味でも意義深い。

Akt 是一种原癌基因，在各种癌症中经常观察到异常激活。此外，据报道Akt的异常激活与癌症的恶性程度高度相关。 Akt引起癌症恶性肿瘤的原因并不总是清楚的，但与癌症的侵袭性相关，申请人之前报道过Akt在低分子量GTPase Rac/Cdc42的下游被激活并促进哺乳动物细胞的运动。据报道，它在控制中起着至关重要的作用。然而，Akt 在 Rac/Cdc42 下游被激活的机制仍不清楚。在控制细胞运动时，Rac位于细胞的前缘，本研究表明，Rac通过效应分子PAK激活前缘的Akt。此外，通过详细研究PAK对Akt的激活机制，结果表明PAK以生长因子刺激依赖性方式充当PDK1-Akt的“支架分子”，从而促进Akt激活。 。此外，很明显 PAK 可以控制 Akt 的底物特异性。这些结果还具有重要意义，因为它们为癌症控制提供了新的药物靶点。

项目成果

Scaffolding function of PAK in the PDK1-Akt pathway

PAK 在 PDK1-Akt 通路中的支架功能

• 发表时间: 2007
• 作者: Higuchi M.

The PI3K-Akt pathway promotes microtubule stabilization in migrating fibroblasts.

PI3K-Akt 通路促进迁移成纤维细胞的微管稳定。

• 发表时间: 2007
• 作者: Onishi K.; et. al.
• 通讯作者: et. al.

JNK phosphorylates synaptotagmin-4 and enhances Ca2+-evoked release.

JNK 磷酸化 synaptotagmin-4 并增强 Ca2 诱发的释放。

• 发表时间: 2008
• 作者: Mori Y.; et. al.
• 通讯作者: et. al.

The PI3K-Akt pathway promotes microtubule stabilization in migrating fibroblasts.

PI3K-Akt 通路促进迁移成纤维细胞的微管稳定。

• 发表时间: 2007
• 作者: Onishi; K.et al.
• 通讯作者: K.et al.

PDK1-Akt経路を制御するPAKのスキャフォールド機能

PAK 控制 PDK1-Akt 通路的支架功能

• 发表时间: 2007
• 作者: 樋口 麻衣子