Elucidation of molecular mechanisms of osteoclastogenesis for developing drugs that inhibit bone resorption

阐明破骨细胞生成的分子机制，用于开发抑制骨吸收的药物

• 批准号: 18390409
• 负责人: INOUE Jun-ichiro
• 金额: $ 11.28万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18390409/
• 关键词: signal transduction; development & differentiation; bone metabolism; drug discovery; bone metastasis; rheumatoid arthritis; osteoporosis

TRAF6 is essential for osteoclastogenesis and plays a crucial role in both RANK- and CD40-mediated activation of IKK and MAPKs in osteoclast progenitor cells. Despite the requirement for IKK and MAPKs activation in osteoclastogenesis, RANK, but not CD40, can promote osteoclastogenesis because only RANK can induce long-term activation of the co-stimulatory signals mediated by immunoglobulin-like receptors/ITAM-containing adaptors complexes, which are required for induction of NFATcl, a master gene in osteoclastogenesis. Our previous data suggested that RANK, but not CD40, harbors a unique domain that functions in concert with the TRAF6-binding site to activate the co-stimulatory signals in a sustainable way and promote osteoclastogenesis. We identify such a functional protein domain, HCR, that is highly conserved in RANKs from various vertebrates and is essential for long-term activation of co-stimulatory signals. Addition of the HCR to the cytoplasmic tail of CD40 renders CD40 capable of inducing sustained activation of co-stimulatory signals and subsequent activation of NFATcl. Furthermore, the HCR dramatically enhances internalization of HCR-harboring receptors upon stimulation. These results suggest that the HCR can continuously link the RANK-TRAF6 axis to sustained co-stimulatory signaling pathways through control of the membrane trafficking of receptors and that the HCR may be a novel therapeutic target for pathological bone resorption.

TRAF6 对于破骨细胞生成至关重要，并且在破骨细胞祖细胞中 RANK 和 CD40 介导的 IKK 和 MAPK 激活中发挥着至关重要的作用。尽管破骨细胞生成需要 IKK 和 MAPK 激活，但 RANK（而非 CD40）可以促进破骨细胞生成，因为只有 RANK 可以诱导由免疫球蛋白样受体/含有 ITAM 的接头复合物介导的共刺激信号的长期激活，这些信号是诱导 NFATcl 所需，NFATcl 是破骨细胞生成的主基因。我们之前的数据表明，RANK（而非 CD40）拥有一个独特的结构域，该结构域与 TRAF6 结合位点协同作用，以可持续的方式激活共刺激信号并促进破骨细胞生成。我们鉴定了这样一个功能蛋白结构域 HCR，它在来自各种脊椎动物的 RANK 中高度保守，并且对于共刺激信号的长期激活至关重要。将HCR添加至CD40的细胞质尾使得CD40能够诱导共刺激信号的持续激活以及随后的NFATc1激活。此外，HCR 在受到刺激后可显着增强 HCR 受体的内化。这些结果表明，HCR 可以通过控制受体的膜运输，将 RANK-TRAF6 轴与持续的共刺激信号通路持续连接，并且 HCR 可能是病理性骨吸收的新治疗靶点。

项目成果

アダプター分子としての機能を担う事でMEKK3はNFkB活性化を制御する

MEKK3 通过充当衔接分子来控制 NFkB 激活

• 发表时间: 2007
• 作者: 山崎孔輔

疾患メカニズムの解明に向けたチロシンリン酸化ネットワークに関する包括的動態解析

酪氨酸磷酸化网络的综合动态分析阐明疾病机制

• 发表时间: 2007
• 作者: 尾山 大明

Bioinformatical estimation of EGFR.signaling networks from quantitative phosphoproteome data

根据定量磷酸化蛋白质组数据对 EGFR 信号网络进行生物信息评估

• 发表时间: 2007
• 作者: 尾山 大明

TRAFシグナルによるNF-κB活性化機構とその生理機能

TRAF信号激活NF-κB的机制及其生理功能

• 发表时间: 2007
• 作者: 井上純一郎

転写因子NF-κB活性化シグナルと免疫制御

转录因子NF-κB激活信号与免疫调节

• 发表时间: 2007
• 作者: 井上純一郎