幹細胞因子が制御するストレス応答による老化制御機構

干细胞因子控制应激反应的衰老控制机制

基本信息

批准号：
12J40105
负责人：
仁田英里子
金额：
$ 2.2万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012-04-01 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

我々はこれまでの研究結果により、TERTがテロメア長非依存的に造血幹細胞を維持する分子機構を明らかにしてきた。研究を発展させるに当たりさらに異なる機構でTERTが造血幹細胞を維持する可能性を探るため、TERTの結合因子に注目し、核小体因子nucleosteminが造血幹細胞のDNA損傷修復に貢献して造血幹細胞を維持することを明らかにし、論文として発表した。これはTERTがテロメア領域のみならず核小体の恒常性維持を介して造血幹細胞を制御する可能性を示唆しており興味深い。また、上皮幹細胞においてTERTがクロマチンリモデリング因子BRG1と結合しWnt標的遺伝子の発現を維持することが幹細胞制御に重要であることが報告されているため、造血幹細胞におけるクロマチンリモデリング因子BRG1およびその相同分子BRMの重要性を検証した。クロマチンリモデリング因子とは、転写の基本単位ヌクレオソームに結合し能動的にクロマチンを再構築することで、標的遺伝子に対する転写関連タンパク質のアクセスを容易にし、その転写発現を制御する重要な分子である。造血細胞においてBRG1は前駆細胞や分化した細胞の一部にも発現する一方で、BRMは長期再構築能を持つ未分化な造血幹細胞に特異的に発現し分化した細胞では発現が低下していた。このことから我々はBRMノックアウトマウスの造血細胞を解析したところ、競合的造血幹細胞移植においてBRM欠損造血幹細胞は特異的に失われ、BRMが造血幹細胞の長期再構築能維持に必須であることが示された。このときBRM欠損造血幹細胞では細胞周期が活性化しており、BRMは造血幹細胞の静止期維持に貢献することが示唆された。これらの性質は何れも造血幹細胞特異的に見られ、BRMが造血幹細胞の制御に重要な機能を持つことを示唆している。

基于我们前期的研究成果，我们揭示了TERT以端粒长度无关的方式维持造血干细胞的分子机制。为了进一步探讨TERT通过不同机制维持造血干细胞的可能性，我们重点关注TERT的结合因子，发现核仁因子nucleostemin有助于造血干细胞DNA损伤修复，从而维持造血干细胞这一点得到了阐明和阐明。以论文形式发表。这很有趣，因为它表明 TERT 不仅可以控制端粒区域的造血干细胞，还可以通过维持核仁的稳态来控制造血干细胞。此外，有报道称，在上皮干细胞中，TERT与染色质重塑因子BRG1结合，维持Wnt靶基因的表达，这对干细胞调控分子BRM的重要性得到了验证。染色质重塑因子是与转录基本单位核小体结合并主动重塑染色质的重要分子，使转录相关蛋白更容易接近靶基因并控制其转录表达。在造血细胞中，BRG1也在一些祖细胞和分化细胞中表达，而BRM则特异性表达在具有长期重塑能力的未分化造血干细胞中，在分化细胞中表达减少。基于此，我们分析了BRM敲除小鼠的造血细胞，发现BRM缺陷的造血干细胞在竞争性造血干细胞移植过程中特异性丢失，表明BRM对于维持造血干细胞的长期重建能力至关重要。完成了。此时，BRM缺陷的造血干细胞中的细胞周期被激活，表明BRM有助于维持造血干细胞的静息期。所有这些特性在造血干细胞中都有所体现，表明 BRM 在调节造血干细胞中具有重要功能。