トランスポーター機能の変動が原因となる臨床での薬物動態変動の定量的予測法の開発

转运蛋白功能变化引起的临床药代动力学变化定量预测方法的建立

• 批准号: 12J09907
• 负责人: 吉田 健太
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12J09907/
• 关键词: 薬物間相互作用; 薬物トランスポーター; Cytochrome P450; OATP

本研究は、他薬物との併用等によってトランスポーター・代謝酵素の機能が変動することで引き起こされる基質薬物の体内動態の変動を、生理学的薬物速度論モデルに基づいてより精緻に定量的に予測する方法論を確立することを目的にしている。データに対してパラメータの数が非常に多く、パラメータ推定が困難であるという問題点を解決するため、Cluster Newton Methodを用いてパラメータ推定を行った。まず、様々なCYPの基質・阻害薬に対して、被相互作用薬の代謝物の薬物動態の変動に関する情報が報告されている臨床相互作用試験のPBPK解析を行った。その結果、多くのケースにおいて、代謝物の動態変動を考慮した場合にのみ、薬物間相互作用の強度の決定要因として重要である、被相互作用薬の消失における各経路の寄与率(fm)と併用薬の阻害定数(Ki)の値が精度よく推定された。また、Repaglinideの消失は、肝臓における取り込みトランスポーターOATPs、CYP2C8、CYP3A4によって制御されていることが知られており、OATPsとCYP2C8の阻害剤であるgemfibrozilと、CYP3A4の阻害剤であるitraconazoleを同時に併用することで、repaglinideの血中濃度が大幅に増加することが報告されている。各併用薬を単独で投与した際の影響からパラメータ推定を行い、両阻害薬を併用した際の影響を予測したところ、代謝物の動態変動を考慮した場合にのみrepaglinideの大幅な血中濃度の上昇が予測された。複数の異なる阻害標的に対する阻害薬が同時に投与されるような複雑な相互作用のケースを予測する際にも、被相互作用薬の代謝物の動態変動を考慮したPBPKモデルを用いるという、本研究において提示された手法が有用であることが示唆された。

这项研究的目的是建立一种方法，该方法可以更精确，定量地预测由转运蛋白和代谢酶功能的波动引起的底物药物动力学的变化，该方法与其他药物相结合时，基于生理药物代动力学模型。为了解决数据的大量参数的问题和估计参数的难度，使用牛顿群集进行了参数估计。首先，我们对临床相互作用研究进行了PBPK分析，其中据报道了各种CYP底物和抑制剂有关相互作用药物代谢物的药代动力学变化的信息。结果，在许多情况下，每种途径的贡献率（FM）和与药物的抑制常数（KI）的贡献率（Ki）是对药物 - 药物相互作用强度的决定因素，并且在许多情况下，在许多情况下，在许多情况下，在许多情况下，在许多情况下都将其估算为高度，而在许多情况下，抑制常数（KI）被视为数量。众所周知，逆转录甲基的消失受肝脏摄取转运蛋白OATPS，CYP2C8和CYP3A4的调节，据报道，同时使用oatps和cyp2c8的抑制剂吉菲贝罗齐（Gemfibrozil）的使用，CYP2C8的抑制剂，以及CYP3A4的抑制剂，浓度增加了CYP3A4的抑制剂。基于单独施用每种组合药物的效果进行参数估计，并预测使用两种抑制剂的效果，并且仅当考虑到代谢产物动力学变化时，才预测雷氏甲基酯的血液浓度显着增加。有人提出，本研究中提出的技术使用了一种PBPK模型，该模型考虑了相互作用药物的代谢产物的动力学变化，可用于预测同时针对多个不同抑制靶标的抑制剂同时给药的复杂相互作用情况。

项目成果

Application of a new global parameter optimization methods for analyzing pharmacokinetic drug-drug interactions

应用新的全局参数优化方法分析药代动力学药物相互作用

• 发表时间: 2012
• 作者: Takahiro Ohgoe;Takafumi Suzuki;Naoki Kawashima;Kenta Yoshida;Kenta Yoshida
• 通讯作者: Kenta Yoshida

Construction of physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) modeling method of pharmacokinetic drug-drug interactions (DDIs) with a newly-developed parameter optimization algorithm

使用新开发的参数优化算法构建基于生理的药代动力学（PBPK）药代动力学药物相互作用（DDI）建模方法

• 发表时间: 2012
• 作者: Takahiro Ohgoe;Takafumi Suzuki;Naoki Kawashima;Kenta Yoshida
• 通讯作者: Kenta Yoshida

トランスポーターが関与する薬物間相互作用のパラメータ許容解分布推定法による解析

使用参数容忍解分布估计方法分析涉及转运蛋白的药物相互作用

• 发表时间: 2013
• 作者: 吉田健太;前田和哉;楠原洋之;小長谷明彦;杉山雄一.
• 通讯作者: 杉山雄一.

Prediction of Complex Drug-Drug Interactions with Multiple Inhibition Sites with Cluster Newton Method, a Novel Parameter Optimization Method.

使用簇牛顿法（一种新颖的参数优化方法）预测具有多个抑制位点的复杂药物相互作用。

• 发表时间: 2013
• 作者: Yoshida K;Maeda K;Kusuhara H;Konagaya A;Sugiyama Y.
• 通讯作者: Sugiyama Y.

Physiologically-based pharmacokinetic modeling analyses of clinical drug-drug interactions using a new global parameter optimization method

使用新的全局参数优化方法对临床药物相互作用进行基于生理学的药代动力学建模分析

• 发表时间: 2012
• 作者: 吉田健太;前田和哉;楠原洋之;小長谷明彦;杉山雄一.;Kenta Yoshida;Kenta Yoshida
• 通讯作者: Kenta Yoshida