表皮樹状細胞の未知の起源の同定と表皮への動員に果たす毛嚢の免疫学的役割の解明

鉴定表皮树突状细胞的未知来源并阐明毛囊在其募集到表皮中的免疫作用

• 批准号: 12J08120
• 负责人: 小林 哲郎
• 金额: $ 2.32万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12J08120/
• 关键词: アトピー性皮膚炎; 皮膚; マイクロバイオーム; 黄色ブドウ球菌; Adam17; ADAM17; 皮膚細菌叢; ランゲルハンス細胞; 毛嚢; 免疫

平成26年度はヒトのアトピー性皮膚炎に類似した皮膚炎を自然発症するAdam17flox/flox/Sox9-Cre(Adam17Sox9)マウスの解析を進めいくつかの興味深い知見を得た。特筆すべきはAdam17Sox9マウスが皮膚炎と同時に皮膚細菌叢の異常を自然発症することである。我々はAdam17Sox9マウスに抗生物質投与を行うことによって皮膚細菌叢の異常と皮膚炎発症が直接関連していることを明らかにした。抗生物質を投与されたAdam17Sox9マウスの皮膚マイクロバイオームは野生型マウスに近づき、マウスは臨床的に皮膚炎を発症せず、抗生物質無投与マウスと比較して皮膚炎の臨床スコア、TEWL、血清IgE値が顕著に低く抑えられた。またAdam17Sox9マウスの皮膚マイクロバイオームの詳細な解析の結果、S. aureusおよびC. bovis、C. mastitidisの3菌種が顕著に増加していることを明らかにした。3菌種の皮膚炎形成のそれぞれの役割を明らかにするため、それぞれの菌種をAdam17Sox9マウスの皮膚から分離し、抗生物質投与を中止したAdam17Sox9マウスの皮膚に接種した。特にS. aureusを接種したAdam17Sox9マウスは顕著に症状が悪化し、さらにC. bovisを接種したマウスでは有意なTh2の上昇が認められた。これらの結果から、皮膚細菌叢の異常がAdam17Sox9マウスの皮膚炎の形成に積極的に関与し、さらにはS. aureusおよびC. bovisがそれぞれ異なる機序で皮膚炎を誘導している証拠を得た。これは免疫機能あるいは皮膚バリア機能の異常の結果起こるとされてきたアトピー性皮膚炎の病態の理解に一石を投じる可能性があり、新たな治療法の開発へとつながるブレイクスルーになることが期待される。

2014年，我们对Adam17flox/flox/Sox9-Cre (Adam17Sox9)小鼠进行了分析，这些小鼠会自发产生类似于人类特应性皮炎的皮炎，并获得了一些有趣的发现。值得注意的是，Adam17Sox9 小鼠在发生皮炎的同时自发地出现异常的皮肤菌群。通过对 Adam17Sox9 小鼠施用抗生素，我们发现异常的皮肤菌群与皮炎的发病直接相关。使用抗生素治疗的 Adam17Sox9 小鼠的皮肤微生物群更接近野生型小鼠，小鼠不会出现临床皮炎，并且皮炎、TEWL 和血清 IgE 的临床评分显着低于未使用抗生素的小鼠。价值明显保持在较低水平。此外，对 Adam17Sox9 小鼠皮肤微生物组的详细分析显示，三种细菌种类显着增加：金黄色葡萄球菌、牛念珠菌和乳腺念珠菌。为了阐明三种细菌在皮炎形成中的作用，从 Adam17Sox9 小鼠的皮肤中分离出每种细菌，并将其接种到已停止抗生素给药的 Adam17Sox9 小鼠的皮肤中。特别是，接种金黄色葡萄球菌的 Adam17Sox9 小鼠症状明显恶化，接种牛弯曲杆菌的小鼠 Th2 水平显着增加。这些结果提供了证据，表明异常的皮肤菌群积极参与 Adam17Sox9 小鼠皮炎的形成，并且金黄色葡萄球菌和牛弯曲杆菌各自通过不同的机制诱发皮炎。这可能会挑战我们对特应性皮炎病理学的理解，特应性皮炎被认为是由于免疫功能或皮肤屏障功能异常而发生的，预计这将是一个突破，将导致新疗法的开发。 。

项目成果

TACE/ADAM17 deficiency in epidermis leads to IL-17A-associated inflammation with atopic dermatitis-like phenotype

表皮中的 TACE/ADAM17 缺陷导致 IL-17A 相关炎症和特应性皮炎样表型

• 发表时间: 2013
• 作者: Toyama M;Aoyama H;Mukai R;Nakamura M;Yoshimura K;Okammoto M;Ohshima T;Hashimoto Y and Baba M.;Risa Mukai;千代田 達幸;葛谷 潤;千代田 達幸;向井理紗;Tetsuro Kobayashi
• 通讯作者: Tetsuro Kobayashi