DNAヘリカーゼRECQL5の組換え抑制における分子機構の解明
阐明DNA解旋酶RECQL5抑制重组的分子机制
基本信息
- 批准号:12J07075
- 负责人:
- 金额:$ 1.28万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for JSPS Fellows
- 财政年份:2012
- 资助国家:日本
- 起止时间:2012 至 2013
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
DNA損傷を正確に修復する系が相同組換え(Homologous recombination ; HR)であり、HR関連遺伝子における変異は細胞のがん化を促進する原因となり得る。HR関連遺伝子の一種としてRecQヘリカーゼファミリーがあり、高等真核生物では5つのRecQが存在する。このうちの1つであるRECQL5/Recq15を欠損したノックアウトマウスが高発がん性を示すことから、がん抑制因子としてゲノムの安定性維持に寄与することが示唆されていた。また生化学的解析により、RecQL5が組換えの必須因子であるRad51と結合することが示されているものの、その詳細な分子機能は不明のままであった。本研究において、RecQL5のがん抑制因子としての機能とHR機構との関連を細胞レベルで検討し、組換えの制御や正確性にどのように寄与しているか解明することを目指した。平成24年度までに、RECQL5遺伝子破壊細胞はシスプラチンなどのDNA鎖間クロスリンク(interstrand crosslink ; ICL)損傷を誘導する薬剤に特異的な高感受性を示すこと、RecQL5が細胞内で機能するにはRad51との結合が重要であること、および遺伝学的解析によりRecQL5はHR因子BRCA2と同経路において機能する可能性を示すことができた。本年度は、「RecQL5が細胞内で組換えの正確性を制御するかどうか」を明らかにすることに焦点をおいた。実験系として用いたDT40細胞はニワトリBリンパ球由来細胞であり、抗体の多様性を生み出すために免疫グロブリンをコードする領域において恒常的な組換えが起こっている。この性質を利用してRECQL5遺伝子破壊細胞における組換えの正確性を評価したところ、薬剤無処理の条件下では野生株と比較して差は見られなかったものの、シスプラチン処理時には組換えで使用される鋳型の多様化が観察された。すなわち、組換え頻度の上昇だけでなく正確性の低下が引き起こされた。以上の結果は、RecQL5がICL損傷誘導性のHRにおいて、組換えの量と質を適切に制御し、効率の良いDNA修復を保証する機能を持つことを示している。この発見は、RecQL5が発がんを抑制するメカニズムを考察する上で重要な知見となり得る。研究成果は原著論文としてまとめ、学術雑誌にて発表した。
同源重组(HR)是一种精确修复DNA损伤的系统,HR相关基因的突变可以促进细胞的癌变。 HR相关基因的一种是RecQ解旋酶家族,高等真核生物中有5个RecQ。缺乏其中一种基因 RECQL5/Recq15 的基因敲除小鼠表现出高致癌性,表明它作为肿瘤抑制因子有助于维持基因组稳定性。此外,虽然生化分析表明RecQL5与重组的重要因子Rad51结合,但其详细的分子功能仍不清楚。在本研究中,我们的目的是在细胞水平上检查RecQL5作为肿瘤抑制因子的功能与HR机制之间的关系,并阐明它如何有助于重组的控制和准确性。到 2012 财年,据报道,RECQL5 基因破坏的细胞对诱导 DNA 链间交联 (ICL) 损伤的药物(例如顺铂)表现出高度的特异性敏感性,并且 RecQL5 需要 Rad51 才能在细胞中发挥作用。遗传分析表明 RecQL5 可能发挥作用。与 HR 因子 BRCA2 具有相同的途径。今年,我们的重点是阐明 RecQL5 是否控制细胞内重组的准确性。用作实验系统的DT40细胞是鸡B淋巴细胞来源的细胞,在免疫球蛋白编码区不断发生重组以产生抗体多样性。当我们利用这一特性来评估RECQL5基因破坏的细胞中重组的准确性时,我们发现在无药物条件下与野生型菌株相比没有观察到差异,但是当用顺铂处理时,观察到重组的准确性观察到模板的多样化。即,不仅导致复合频率的增加,而且导致精度的降低。这些结果表明,RecQL5具有适当控制重组的数量和质量并确保ICL损伤诱导的HR中有效DNA修复的功能。在考虑 RecQL5 抑制癌发生的机制时,这一发现可能是一个重要发现。研究结果总结为原创论文并发表在学术期刊上。
项目成果
期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Function of RecQL5 helicase in interstrand crosslink repair
RecQL5解旋酶在链间交联修复中的功能
- DOI:
- 发表时间:2012
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Jing Su;Keiichi Imato;Tomoya Sato;Tomoyuki Ohishi;Atsushi Takahara;Hideyuki Otsuka;細野嘉史;村上義明;細野嘉史
- 通讯作者:細野嘉史
RecQL5ヘリガーゼのDNAクロスリンク修復における役割
RecQL5解旋酶在DNA交联修复中的作用
- DOI:
- 发表时间:2012
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Jing Su;Keiichi Imato;Tomoya Sato;Tomoyuki Ohishi;Atsushi Takahara;Hideyuki Otsuka;細野嘉史
- 通讯作者:細野嘉史
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