CAMT-iPS Cells Exhibiting Defective MPL Signaling Dysregulate hematopoiesis

CAMT-iPS 细胞表现出 MPL 信号传导缺陷导致造血失调

• 批准号: 23791154
• 负责人: TAKAYAMA Naoya
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23791154/
• 关键词: 疾患特異的iPS細胞; CAMT; c-MPL; 巨核球分化; 赤血球分化; 造血不全

Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia (CAMT) is caused by the loss of thrombopoietin receptor (MPL)-mediated signaling, which causes severe pancytopenia leading to bone marrow failure with onset of thrombocytopenia and anemia prior to leukopenia. We used an in vitro disease tracing system with iPSCs derived from a CAMT patient (CAMT-iPSCs) and normal iPSCs to investigate the role of MPL signaling in hematopoiesis. In this study, we found that1) MPL signaling is essential for maintenance of the CD34+multipotent hematopoietic progenitor (MPP) population and 2) for development of the CD41+Glycophorin-A (GPA)+ megakaryocyte-erythrocyte progenitor (MEP) population 3) complementation of appropriate expression level of MPL into CAMT-iPSCs using a retroviral vector improved potential of MK and erythrocyte differentiation 4) excessive MPL expression led to aberrant megakaryopoiesis and generation of GPIba and GPIV null platelets.These results recapitulate the clinical course seen in CAMT-patients in vitro and suggest importance of appropriate gene complementation as cell therapy for CAMT-patients.

先天性无巨核细胞血小板减少症 (CAMT) 是由血小板生成素受体 (MPL) 介导的信号缺失引起的，会导致严重的全血细胞减少症，导致骨髓衰竭，并在白细胞减少症之前出现血小板减少症和贫血。我们使用来自 CAMT 患者的 iPSC（CAMT-iPSC）和正常 iPSC 的体外疾病追踪系统来研究 MPL 信号在造血中的作用。在本研究中，我们发现 1) MPL 信号传导对于 CD34+ 多能造血祖细胞 (MPP) 群体的维持至关重要，2) 对于 CD41+ 血型糖蛋白-A (GPA)+ 巨核细胞-红细胞祖细胞 (MEP) 群体的发育至关重要 3 ) 使用逆转录病毒载体将适当的 MPL 表达水平补充到 CAMT-iPSC 中，提高了 MK 和红细胞的潜力分化4)过度的MPL表达导致异常的巨核细胞生成和GPIba和GPIV无效血小板的产生。这些结果概括了在体外CAMT患者中观察到的临床过程，并表明适当的基因互补作为CAMT患者的细胞疗法的重要性。

项目成果

Modeling Congenital Amegakaryocytic Thrombocytopenia Using Patient-Specific Induced Pluripotent Stem Cells

使用患者特异性诱导多能干细胞模拟先天性无巨核细胞血小板减少症

• 发表时间: 2011
• 作者: Naoya Takayama;Shinji Hirata;Ryoko Jono-Ohnishi;Sou Nakamura;Sho-ichi Hirose;Hiroshi Endo;Masanori Nishi;Yuhei Hamazaki;Shin Kaneko;Eiichi Ishii;Hiromitsu Nakauchi;Shinji Kunishima;Koji Eto
• 通讯作者: Koji Eto

Continuous Inhibition of ADAM17 Using a Novel Selective Inhibitor Restores Functional Platelet Yield From Human Pluripotent Stem Cells

使用新型选择性抑制剂连续抑制 ADAM17 可恢复人类多能干细胞的功能性血小板产量

• 作者: Shinji Hirata;Ryoko Jono-Ohnishi;Satoshi Nishimura;Naoya Takayama;Sou Nakamura;Hiromitsu Nakauchi;Takahiko Murata;and Koji Eto
• 通讯作者: and Koji Eto

輸血医療革命をもたらす多能性幹細胞由来不死化巨核球細胞株樹立技術の開発

开发建立源自多能干细胞的永生化巨核细胞系的技术，这将彻底改变输血医学

• 发表时间: 2011
• 作者: 中村壮;高山直也;中内啓光;江藤浩之
• 通讯作者: 江藤浩之

Platelet Production System Using an Immortalized Megakaryocyte Cell Line Derived From Human Pluripotent Stem Cells

使用源自人类多能干细胞的永生化巨核细胞系的血小板生产系统

• 发表时间: 2011
• 作者: Sou Nakamura;Naoya Takayama,;Hiromitsu Nakauchi;Koji Eto
• 通讯作者: Koji Eto

「ヒトiPS細胞からの止血効果を持つ血小板の生成」

“利用人类 iPS 细胞生成具有止血作用的血小板”

• 发表时间: 2011
• 期刊: 血液内科
• 作者: 高山直也;江藤浩之
• 通讯作者: 江藤浩之