Th17とは異なるIL－17産生細胞の炎症性疾患における役割の解析

不同于Th17的IL-17产生细胞在炎症性疾病中的作用分析

基本信息

批准号：
11J09989
负责人：
秋津葵
金额：
$ 0.83万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2012
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11J09989/
关键词：
IL-17 γδT細胞炎症性疾患自己免疫疾患関節リウマチ (c)^<TM>T細胞関節炎

项目摘要

本研究では、IL-17、およびT細胞依存的に自己免疫性関節炎を自然発症するIL-1レセプターアンタゴニスト(Ra)欠損(KO)マウスを用い、Th17細胞以外のIL-17産生細胞の病態形成における役割を明らかにし、炎症性疾患における新たな分子機構を解明することを目的とした。これまでの研究から、IL-1RaKOにおける関節病変部位ではTh17細胞よりγδT細胞が主要なIL-17産生細胞であること、nudeマウスとの交配や抗γδTCR抗体を用いた解析によりγδT細胞が病態形成に深く関与していることを明らかにしてきた。当該年度では、IL-17 KO-IL-1RaKOのCD4陽性T細胞をnudeマウスに移植し、Th17細胞は存在しないが、レシピエント由来の胸腺外分化したIL-17産生性γδT細胞(γδ17細胞)が存在するようなマウスを作製したところ、関節炎を発症することを見出した。発症したマウスのIL_17産生の全てはγδT細胞が担っており、レシピエントのIL-17を欠損させたところ発症率が低下したことから、γδ17細胞が発症に重要であること、また、Th17細胞は発症に必ずしも必要ではないことがわかった。しかしながら、IL-1Ra KO由来γδT細胞を単独でSCIDマウスへ移植したところ、関節炎の発症は認められず、γδT細胞とCD4陽性T細胞を同時に移植することが発症に必須であることがわかった。これらの結果から、CD4陽性T細胞が臓器特異性を決定し、γδ17細胞が炎症の増幅を行っているという新たな関節炎発症メカニズムが示唆された。本研究で得られた知見は、病気の理解に貢献できるだけでなく、新たな治療法の確立につながることが期待される。また、関節リウマチだけでなく他のIL-17依存的な炎症性疾患でも同様のメカニズムが働いていることが考えられるため、今後の炎症性疾患の理解に大きく貢献できる可能性がある。

在这项研究中，我们使用了IL-1受体拮抗剂（RA）缺乏（KO）小鼠，这些小鼠自然地以IL-17和T-CELL依赖性方式发展自身免疫性关节炎，并旨在阐明IL-17产生细胞以外的IL-17细胞在IL-17型细胞病原体中的作用以外的IL-17细胞在IL-17产生的细胞中的作用。先前的研究表明，与IL-1Rako的关节病变部位相比，γδT细胞是主要产生的IL-17细胞，并且通过与裸小鼠交配并分析抗γδTCR抗体，γδT细胞深深地参与了发病机理。在今年，将IL-17 KO-IL-1rako的CD4阳性T细胞植入裸鼠中，尽管没有Th17细胞存在，但制备了小鼠，在该小鼠中制备了外肌外分化的IL-17产生的IL-17产生的γδT细胞（γδ17细胞），从而从存在中发现了促进炎。发育发作的小鼠中IL_17的全部产生是由γδT细胞进行的，当受体IL-17缺乏时，发病率降低，表明γδ17细胞对发育很重要，并且TH17细胞不一定是发育所必需的。但是，当将IL-1RA KO衍生的γδT细胞单独移植到SCID小鼠中时，未观察到关节炎，并且发现同时移植γδT细胞和CD4阳性T细胞对发育至关重要。这些结果表明，一种新的关节炎发育机制，其中CD4阳性T细胞决定器官特异性，γδ17细胞扩大了炎症。预计本研究中获得的发现不仅有助于理解疾病，而且还导致建立新的治疗方法。此外，类似的机制不仅可能在类风湿关节炎中起作用，而且在其他IL-17依赖性炎症性疾病中也可能起作用，这可能会极大地有助于对炎症性疾病的未来理解。