機能性食品成分によるがん特異的なアンドロゲン受容体シグナル調節機構の制御

功能性食品成分控制癌症特异性雄激素受体信号调节机制

• 批准号: 11J06913
• 负责人: 三谷 塁一
• 金额: $ 0.83万
• 依托单位: Osaka Prefecture University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11J06913/
• 关键词: 去勢抵抗性前立腺がん; アンドロゲン受容体; 低酸素; 低酸素誘導因子-1α; β-catenin; 機能性食品成分; レスベラトロール; 前立腺がん; HIF-1α

前立腺がんの進行には男性ホルモンであるアンドロゲンとその受容体であるアンドロゲン受容体(AR)の機能破綻が関与している。我が国で増加し続けている前立腺がんの死亡率は、アンドロゲン除去療法(去勢)後に発症する去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)の増加に起因する。昨年度の結果から申請者は、去勢後に発現が誘導される低酸素誘導因子(HIF)-1αとβ-cateninというタンパク質がARシグナルの活性化に関与していることを明らかにし、HIF-1αがCRPCにおけるARシグナル活性化の鍵因子であることを見出している。本年度の研究では、HIF-1αを標的分子として機能性食品成分によってCRPCの増殖を抑制・遅延することを検討した。低酸素下の前立腺がん細胞において、ブドウ果皮に含まれる機能性食品成分の一種であるレスベラトロールはHIF-1αのタンパク質レベルを減少し、低酸素によって亢進したARの転写活性を常酸素レベルまで抑制した。またレスベラトロールはHIF-1αと直接結合することが明らかとなった。CRPC発症モデルマウスにレスベラトロール(4g/kg diet)を40日間摂食させ、レスベラトロールによる腫瘍の増殖抑制・遅延効果を経時的に評価した。レスベラトロールの摂食により摂食開始32日目からコントロール群と比較して有意に腫瘍の増殖が抑制された。腫瘍におけるHIF-1αと前立腺がんのマーカータンパク質であるPSAの発現量はレスベラトロールの摂食により減少した。レスベラトロールは腫瘍におけるβ-catenin発現量に影響を及ぼさなかったが、核内のβ-catenin量を減少した。これらの結果からHIF-1αを標的分子とすることで機能性食品成分によってCRPCの増殖を抑制・遅延できることが示された。

前列腺癌的进展参与雄激素，雄性激素及其受体雄激素受体（AR）的功能塌陷。日本的前列腺癌死亡率正在升高，这是由于中性前列腺癌（CRPC）在雄激素去除疗法后发展（castrated）。从去年的结果中，申请人表明，缺氧引导因子（HIF）-1α和β -catenin的蛋白质诱导了cast割后的表达，他发现AR信号的振兴。 CRPC中AR信号激活的关键因素。在今年的研究中，我们考虑使用使用HIF-1α作为目标分子来抑制和延迟功能性食品成分的CRPC生长。在缺氧下的前列腺癌细胞中，白藜芦醇是葡萄皮中包含的一种功能性食品成分，可降低HIF-1α的蛋白质水平，并具有正常的AR转录活性水平。很明显，白藜芦醇直接粘合到HIF-1α。食用CRPC的模型小鼠40天的白藜芦醇（4G/kg饮食），随着时间的推移，评估白藜芦醇引起的肿瘤的反复和延迟作用。与对照组相比，从白藜芦醇饮食的第32天，肿瘤生长显着降低。 PSA的量是肿瘤中HIF-1α和前列腺癌的标记蛋白的量，可以通过食用白藜芦醇来减少。白藜芦醇不影响肿瘤中的β-catenin表达，而是减少了细胞核中β-catenin的量。这些结果表明，功能性食品成分可以通过使用HIF-1α作为靶分子分子来抑制和延迟CRPC的生长。

项目成果

低酸素下のβ-cateninによるアンドロゲン受容体シグナル活性化機構の解析

低氧条件下β-catenin雄激素受体信号激活机制分析

• 发表时间: 2011
• 作者: 中村美和;坂井友美;東恵理子;今村洋子;倉持幸司;川端猛夫;鈴木秀之;椿一典;三谷塁一
• 通讯作者: 三谷塁一

オートファジーの活性化によるアンドロゲン受容体の発現調節について

通过激活自噬调节雄激素受体表达

• 发表时间: 2012
• 作者: 東 恵理子;倉持 幸司;椿 一典;三谷塁一
• 通讯作者: 三谷塁一

Kelch-like 20 up-regulates the expression of hypoxia-inducible factor-2α through hypoxia- and von Hippel-Lindau tumor suppressor protein-independent regulatory mechanisms

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.08.058
• 发表时间: 2011-09-23
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Higashimura, Yasuki;Terai, Takashi;Nakano, Yoshihisa
• 通讯作者: Nakano, Yoshihisa

レスベラトロールはアンドロゲン受容体のN-C相互作用を抑制する

白藜芦醇抑制雄激素受体 N-C 相互作用

• 发表时间: 2012
• 作者: 東恵理子;倉持幸司;椿一典;三谷塁一
• 通讯作者: 三谷塁一

Hypoxia-inducible factor- lalpha and beta-catenin coordinately enhance the N-and C-terminal interaction-dependent transactivation of androgen receptor

缺氧诱导因子-lalpha 和 beta-catenin 协同增强雄激素受体 N 端和 C 端相互作用依赖性反式激活

• 发表时间: 2013
• 作者: 東恵理子;倉持幸司;椿一典;ダ シルバ エハルト ホムロ;Mitani Takakazu
• 通讯作者: Mitani Takakazu