白血病幹細胞における幹細胞性維持と薬剤・放射線耐性に関わるNrf2の役割の解明

阐明 Nrf2 在维持白血病干细胞干性和药物/放射抗性中的作用

• 批准号: 11J06582
• 负责人: 村上 昌平
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11J06582/
• 关键词: Keap1-Nrf2制御系; 造血幹細胞; 白血病幹細胞; 幹細胞性維持; 増殖・分化制御; Keap1-Nrf2系

1. 長期造血幹細胞におけるNrf2の役割の解明造血細胞でKeap1を欠損させた(Keap1CKO)マウスを用いて、長期造血幹細胞におけるNrf2活性化の影響を調べた。競合的骨髄移植実験を行うと、Keap1欠損の長期造血幹細胞は生着能が低下していた。しかし同時に、末梢血細胞への分化が抑制されていた。細胞周期を評価すると、Keap1欠損の長期造血幹細胞では静止期(GO期)細胞が減少していた。ゆえに、Keap1欠損による長期造血幹細胞の機能障害は細胞周期の亢進が一つの原因であると考えられた。これら表現型のNrf2依存性を検討するために、Keap1CKO::Nrf2^<-/->マウスの長期造血幹細胞を用いて移植実験を行った。Keap1CKO::Nrf2^<-/->マウス由来の長期造血幹細胞はControl細胞と同程度の生着率を示し、Keap1欠損細胞で観察された生着能の低下は観察されず、また末梢血細胞への分化抑制も観察されなかった。ゆえに、Keap1欠損で観察された表現型はNrf2依存的であることが示唆された。したがって、長期造血幹細胞における恒常的なNrf2活性化は、幹細胞性を障害すると考えられる。2. 白血病幹細胞におけるNrf2の役割の解明誘導的白血病モデルマウス(PtenCKO)由来の骨髄細胞を用いて、白血病幹細胞におけるNrf2の貢献を調べた。PtenCKOマウスの骨髄細胞を競合的にレシピエントマウスへ移植し、その後で白血病誘導を行った。その結果、PtenCKO::Nrf2^<-/->細胞を持つマウスは、PtenCKO::Nrf2^<+/+>細胞を持つマウスと比較して、生存率が良い事が示された。これは、PtenCKO::Nrf2^<-/->由来の白血病幹細胞は維持能が低いために、レシピエントマウスが白血病発症に至らないことを示唆している。ゆえに、Nrf2は白血病幹細胞の維持に重要であると考えられる。

1。阐明NRF2在长期造血干细胞中的作用，我们使用在造血细胞中缺乏KEAP1的小鼠（KEAP1CKO）研究了NRF2激活在长期造血干细胞中的作用。有能力的骨髓移植实验表明，具有KEAP1缺乏症的长期造血干细胞减少了植入。然而，同时，抑制了分化为外围血细胞的分化。细胞周期评估表明，KEAP1缺陷型长期造血干细胞的固定（GO级）细胞降低。因此，人们认为，由于KEAP1缺乏症而导致的长期造血干细胞功能障碍的原因之一是由于细胞周期增加。为了研究这些表型的NRF2依赖性，使用KEAP1CKO :: NRF2^< - / - >小鼠的长期造血干细胞进行移植实验。从Keap1cko :: NRF2^< - / - >小鼠衍生出的长期造血干细胞显示出与对照细胞相似的植入率，并且在KEAP1缺陷型细胞中观察到的植入能力降低，也没有观察到它们抑制分化为外周血细胞的分化。因此，建议在KEAP1缺乏症中观察到的表型是NRF2依赖性的。因此，长期造血干细胞中的组成型NRF2激活被认为会损害干细胞。 2。阐明NRF2在白血病干细胞中的作用，我们使用诱导的白血病模型小鼠（PTENCKO）的骨髓细胞（PTENCKO）研究了NRF2在白血病干细胞中的贡献。 Ptencko小鼠骨髓细胞被竞争地移植到受体小鼠中，然后进行白血病诱导。结果表明，使用Ptencko :: Nrf2^< - / - >细胞的小鼠的存活率比Ptencko :: NRF2^<+/+>细胞的小鼠更好。这表明受体小鼠由于白血病的维持能力较差而不会发展为白血病，这些白血病能力不佳，该干细胞源自ptencko :: nrf2^< - / - >。因此，NRF2被认为对于维持白血病干细胞很重要。

项目成果

造血幹細胞・前駆細胞におけるKeap1-Nrf2制御系の役割の解明

阐明Keap1-Nrf2调节系统在造血干细胞和祖细胞中的作用

• 发表时间: 2012
• 作者: 大塚琢馬;ら;Ryo Nakanishi;Paola Ayala;河崎直也;中西亮;村上昌平
• 通讯作者: 村上昌平