放射線発がんの新たなリスクモデルを細胞間コミュニケーションの視点から考える

从细胞间通讯的角度思考放射性致癌的新风险模型

• 批准号: 22K18032
• 负责人: 恵谷 玲央
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Oita University of Nursing and Health Sciences
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K18032/
• 关键词: 発がんリスク; 低線量・低線量率放射線; 放射線影響; 放射線発がん; 造血幹細胞; 急性骨髄性白血病; 遺伝子変異

本研究は、低線量・低線量率放射線の発がんリスク推定において、線量率効果の組み込みを目指すものである。具体的には、放射線誘発急性骨髄性白血病（rAML）の発症リスクを高めるSfpi1遺伝子欠失を持つ造血幹細胞（HSC）の蓄積に焦点を当てる。従来のリスク推定では、低線量・低線量率放射線による発がんリスクはDNA損傷に伴う遺伝子変異の蓄積が線量に比例することを前提としてきた（LNT仮説）。しかし、これまでの研究で、低線量のX線やγ線照射したマウスではSfpi1遺伝子欠失を有するHSCの蓄積が見られなくなる可能性が示唆され、HSCを取り巻くニッチ細胞や無傷のHSCとの細胞競合により、Sfpi1遺伝子欠失を有するHSCが排除されている可能性が考えられる。本研究では、異なる線量率でγ線をマウスに照射し、時系列を追って片側のSfpi1遺伝子欠失変異HSCの蓄積の程度を定量的に明らかにし、細胞競合の線量率効果を検証し、線量率に応じたHSCの細胞動態およびSfpi1遺伝子欠失を持つHSCの細胞競合の変化を組み入れたrAMLモデルを構築することを目指す。

本研究旨在将剂量率效应纳入估计低剂量/低剂量率辐射的癌症风险中。具体来说，我们将重点关注携带 Sfpi1 基因缺失的造血干细胞 (HSC) 的积累，这会增加患辐射诱发的急性髓系白血病 (rAML) 的风险。传统的风险估计假设低剂量/低剂量率辐射引起癌症的风险是与DNA损伤相关的基因突变的积累与剂量成正比（LNT假说）。然而，之前的研究表明，在接受低剂量X射线或γ射线照射的小鼠体内，Sfpi1基因缺失的HSC可能不再积聚，这表明HSC周围的微环境细胞与完整的HSC之间可能存在间隙。 Sfpi1基因缺失的HSC可能因细胞竞争而被淘汰。在本研究中，我们用不同剂量率的伽玛射线照射小鼠，定量阐明单侧Sfpi1基因缺失突变体HSC随时间的积累程度，验证细胞竞争的剂量率效应，并旨在构建一个结合了Sfpi1 基因缺失的 HSC 细胞动力学和细胞竞争的速率依赖性变化。