鎮痛薬のGABA_A、グリシン、NMDA受容体、GIRKチャネルに及ぼす作用

镇痛药对 GABA_A、甘氨酸、NMDA 受体和 GIRK 通道的影响

基本信息

批准号：
17791059
负责人：
原幸治
金额：
$ 2.37万
依托单位：
University of Occupational and Environmental Health, Japan
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

アフリカツメガエルから卵母細胞を採取し、α_1グリシン受容体、α_1β_<2γ2S>GABA_A受容体、NR1/NR2ANMDA受容体、GIRK1/2チャネルを発現させた。前年度までにギャバペンチン(GBP)が臨床濃度(<30μM)でNMDA受容体を濃度依存的に抑制することがわかったがGBP(30μM)の抑制作用がNMDA受容体の促進的調節因子であるグリシン(0.01-100μM)により大部分拮抗されることが明らかになった。このことはGBPがグリシン結合部位に抑制的に作用することによりNMDA受容体が抑制されることを示唆するものでGBPの新たな鎮痛機序と考えられる(Acta Anaesthesiol Scand 2007;51:122-8)。現在、Seltzerらの方法でラットの坐骨神経を部分結紮して神経因性モデルを作成し、熱刺激・機械刺激による痛覚過敏に対するGBPの作用について、琉球大学麻酔科の研究室訪問で習得したくも膜下カテーテル留置法を用いて検討中である。また局所麻酔薬のうちアミド型のリドカインとエステル型のプロカインがアフリカツメガエル卵母細胞に発現させたグリシン受容体、GABA_A受容体に作用するかを調べた。リドカインとプロカインは共に臨床濃度(<30μM)でグリシン受容体の機能を増強し、高濃度(>3mM)では抑制させる二相性の作用を示すことがわかった。低濃度の増強作用はグリシンの受容体親和性を増加させることにより発現し、高濃度の抑制作用はグリシンに対する非競合阻害によることが分かった。臨床において低用量の全身投与で見られる鎮痛作用を指示する結果と考えられる。一方でGABA_A受容体に対しては臨床濃度では作用はみられないが高濃度(>3mM)では抑制させることがわかった(Anesth Analg掲載決定)。

从非洲爪蟾采集卵母细胞，表达α_1甘氨酸受体、α_1β_<2γ2S>GABA_A受体、NR1/NR2ANMDA受体和GIRK1/2通道。直到前年，人们发现加巴喷丁（GBP）在临床浓度（<30 μM）下以浓度依赖性方式抑制NMDA受体，但GBP（30 μM）的抑制作用与甘氨酸相似，即发现 NMDA 受体的刺激调节剂 (0.01-100μM) 被很大程度上拮抗。这表明NMDA受体受到GBP对甘氨酸结合位点的抑制作用的抑制，这被认为是GBP新的镇痛机制(Acta Anaesthesiol Scand 2007;51:122-8)。目前，我们正在利用Seltzer等人的方法部分结扎大鼠坐骨神经来创建神经病理模型，并研究GBP对热和机械刺激引起的痛觉过敏的影响，目前我们正在考虑使用下部导管放置方法。我们还研究了局部麻醉剂酰胺型利多卡因和酯型普鲁卡因是否作用于非洲爪蟾卵母细胞中表达的甘氨酸受体和 GABA_A 受体。利多卡因和普鲁卡因均被发现表现出双相效应，在临床浓度（<30 μM）下增强甘氨酸受体功能，并在较高浓度（>3 mM）下抑制甘氨酸受体功能。研究发现，低浓度时的增强作用是通过增加甘氨酸的受体亲和力来表达的，而高浓度时的抑制作用是由于甘氨酸的非竞争性抑制作用。这被认为是由于在临床实践中以低剂量全身给药观察到的镇痛效果。另一方面，发现虽然在临床浓度下没有观察到对GABA_A受体的影响，但在高浓度（>3mM）时受到抑制（确定发表在Anesth Analg上）。