神経障害性疼痛制御における中枢神経スフィンゴシン1リン酸シグナル伝達系の役割

中枢神经系统1-磷酸鞘氨醇信号系统在神经病理性疼痛控制中的作用

基本信息

批准号：
21K08960
负责人：
原幸治
金额：
$ 2.58万
依托单位：
University of Occupational and Environmental Health, Japan
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

脳内スフィンゴシン１リン酸受容体サブタイプ１(S1P1)の侵害受容伝達における生理的役割について検討した。Bennett and Xieの方法で、末梢性神経障害性疼痛モデル(CCI)を作製した。雄Sprague-Dawleyラットを三種混合薬の腹腔内投与による麻酔下に左側大腿骨上の皮膚を切開し、坐骨神経を4.0-silk糸で4箇所緩く結紮した。処置後4日目から左側下肢に機械・熱・冷痛覚過敏が出現した。薬物を脳室内に投与するためラット右側脳室に22G のステンレス製ガイドカニューレを頭頂骨より4.0 mm 挿入し、頭部に固定した。処置から７日後に29G の注入用カニューレをガイドカニューレに挿入し、薬物群としてS1P1受容体の機能的阻害薬であるFTY720(100-500μg)、別のS1P1受容体阻害薬であるEx26(100μg)、S1P1受容体作動薬であるCYM5442(100μg)を、コントロール群として溶媒の50%DMSO溶液を10μL投与した。投与30、60、120、180、240分後に①フォン・フライ試験(機械痛覚過敏の評価)、②プランター試験(熱痛覚過敏の評価)、③コールドプレート試験(冷痛覚過敏の評価)を行った。その結果、FTY720は用量依存性に①で痛覚閾値を上昇させ、③で逃避反応潜時を延長させたが、②の逃避反応潜時には影響を与えなかった。Ex26はFTY720と同様に①の痛覚閾値を上昇させ、③の逃避反応潜時を延長させたが、②の逃避反応潜時には影響を与えなかった。一方、CYM5442は①で痛覚閾値を低下させ、③で逃避反応潜時を短縮させた。以上の結果から脳室内に投与したS1P1受容体阻害薬は機械および冷痛覚過敏を抑制し、作動薬は増強させることが分かった。脳内のS1P1受容体は脊髄の受容体と同様に侵害受容伝達の調節に関与していることが示唆された。

我们研究了脑部 1-磷酸鞘氨醇受体亚型 1 (S1P1) 在伤害性传递中的生理作用。采用 Bennett 和 Xie 的方法创建周围神经病理性疼痛模型 (CCI)。通过腹腔内施用三重混合物来麻醉雄性Sprague-Dawley大鼠，切开左股骨上的皮肤，并用4.0丝线在四个位置松散地结扎坐骨神经。术后 4 天，左下肢出现机械、热和冷痛觉过敏。为了将药物注射到大鼠的心室中，将22G不锈钢引导插管插入大鼠的右心室，距离顶骨4.0mm并固定到头部。治疗后7天29G将注射插管插入引导插管，并添加药物组FTY720（100-500μg）、S1P1受体功能性抑制剂、另一种S1P1受体抑制剂Ex26（100μg）和S1P1受体激动剂CYM5442（100μg）。作为对照组，加入 10 μL 50% DMSO 溶液。给药后30、60、120、180、240分钟，进行①Von Frey试验（机械性痛觉过敏的评价）、②Planter试验（热痛觉过敏的评价）、③冷板试验（冷痛觉过敏的评价）。结果，FTY720 剂量依赖性地增加了疼痛阈值 (1) 并延长了逃避反应潜伏期 (3)，但对逃避反应潜伏期没有影响 (2)。与 FTY720 类似，Ex26 增加了疼痛阈值 (1) 并延长了逃避反应潜伏期 (3)，但对逃避反应潜伏期没有影响 (2)。另一方面，CYM5442降低了（1）中的疼痛阈值并缩短了（3）中的逃避反应潜伏期。上述结果表明，侧脑室注射S1P1受体抑制剂可抑制机械痛觉过敏和冷痛觉过敏，而激动剂则可增强其作用。有人认为，大脑中的 S1P1 受体与脊髓中的受体一样，参与伤害性传递的调节。