Class II PI3 kinase C2alpha has an essential role in angiogenesis and vascular homeostasis through regulating endosomal trafficking

II 类 PI3 激酶 C2alpha 通过调节内体运输在血管生成和血管稳态中发挥重要作用

• 批准号: 23590257
• 负责人: YOSHIOKA Kazuaki
• 金额: $ 3.41万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23590257/
• 关键词: PI3キナーゼ; 血管内皮細胞; 血管新生; 細胞内小胞輸送; 解離性大動脈瘤; 血管透過性; 低分子量Gタンパク質; ノックアウトマウス; 内皮細胞; VE-カドヘリン; 蛍光ライブイメージング; 低分子量Gタンパク質Rho; VEカドヘリン; エンドソーム; ノックアウトノックアウト

Although class I PI3Ks and class III Vps34 are well-characterized, the physiological roles of PI3K class IIa (C2a) remain largely unknown. Global C2a-null mice and EC-specific C2a conditional KO mice showed embryonic lethality due to defects in sprouting angiogenesis and vascular maturation. In cultured ECs, siRNA-mediated knockdown of C2a resulted in impaired endosomal trafficking. C2a knockdown also impaired cell signaling including VEGF receptor-2 internalization and RhoA activation on endosomes, but not Akt and ERK. Consequently, endosomal delivery of VE-cadherin to EC junctions was disturbed, leading to defects in VE-cadherin transport and assembly and barrier integrity. C2a haplo-insufficient mice exhibited defective postnatal angiogenesis and vascular barrier integrity with a higher incidence of dissecting aortic aneurysm formation on angiotensin-II infusion. Thus, C2a plays a crucial role in vascular formation and barrier integrity.

尽管 I 类 PI3K 和 III 类 Vps34 已得到充分表征，但 PI3K IIa 类 (C2a) 的生理作用仍然很大程度上未知。整体 C2a 缺失小鼠和 EC 特异性 C2a 条件 KO 小鼠由于萌芽血管生成和血管成熟的缺陷而表现出胚胎致死性。在培养的 EC 中，siRNA 介导的 C2a 敲低导致内体运输受损。 C2a 敲低还会损害细胞信号传导，包括 VEGF 受体 2 内化和内涵体上的 RhoA 激活，但不会损害 Akt 和 ERK。因此，VE-钙粘蛋白向 EC 连接的内体递送受到干扰，导致 VE-钙粘蛋白运输和组装以及屏障完整性缺陷。 C2a 单倍体不足的小鼠表现出出生后血管生成和血管屏障完整性缺陷，在输注血管紧张素-II 时，夹层主动脉瘤形成的发生率较高。因此，C2a 在血管形成和屏障完整性中起着至关重要的作用。

项目成果

Role of Lysophospholipid Mediator Sphingosine-1-phosphate in Cardiac Fibrosis

溶血磷脂介质 1-磷酸鞘氨醇在心脏纤维化中的作用

• 发表时间: 2011
• 作者: 勢力薫;他;松崎有未;岩崎俊晴，徐明，下川哲昭，Sadel-Sulkowska EM，鯉淵典之;Mitani S.;Yoh Takuwa
• 通讯作者: Yoh Takuwa

Class II PI3 kinase, PI3K-C2α, mediates S1P-induced endothelial cell migration through endosomal Rac1 activation.

II 类 PI3 激酶 PI3K-C2α 通过内体 Rac1 激活介导 S1P 诱导的内皮细胞迁移。

• 发表时间: 2013
• 作者: Biswas K;Yoshioka;K.;Yoshida;K.;Okamoto;Y.;Takuwa N. and Takuwa Y.
• 通讯作者: Takuwa N. and Takuwa Y.

クラスII型PI3キナーゼC2αはメンブレン・トラフィック調節を介する血管形成及び恒常性維持に必須である

II 类 PI3 激酶 C2α 对于通过膜交通调节实现血管生成和体内平衡至关重要

• 发表时间: 2013
• 作者: 吉岡和晃;多久和典子;岡本安雄;多久和陽
• 通讯作者: 多久和陽

クラスII 型PI3 キナーゼC2αは血管形成に必須である

II 类 PI3 激酶 C2α 对于血管生成至关重要

• 发表时间: 2012
• 作者: 吉岡和晃;岡本安雄;多久和 典子;多久和 陽
• 通讯作者: 多久和 陽

Sphingosine-1-Phosphate-Specific G Protein-Coupled Receptors as Novel Therapeutic Targets for Atherosclerosis

• DOI: 10.3390/ph4010117
• 发表时间: 2011-01-04
• 期刊: Pharmaceuticals
• 影响因子: 4.6
• 作者: Okamoto Y;Wang F;Yoshioka K;Takuwa N;Takuwa Y
• 通讯作者: Takuwa Y