The study on the structure-based inhibitor mechanism for xanthine oxidoreductase: beyond a lock-key system

基于结构的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂机制研究：超越锁钥匙系统

基本信息

批准号：
23570198
负责人：
KIKUCHI Hiroto
金额：
$ 3.08万
依托单位：
Nippon Medical School
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2013
项目状态：
已结题

项目摘要

Xanthine oxidoreductase (XOR) catalyzes the oxidation of hypoxanthine to xanthine followed by oxidation of xanthine to uric acid. Because having too much uric acid in the body causes a disease, gout, human XOR is a target of drugs to treat gout. XOR is found in a wide range of organisms from bacteria to man, and the substrate-binding pockets of mammalian and bacterial XOR are well-conserved as regards catalytically important residues and three-dimensional structure. In this research, we found in terms of the enzymatic experiments that febuxostat, a drug recently developed in Japan inhibits mammalian XOR, but not bacterial XOR. This means that a so-called key-lock system breaks and it is difficult to elucidate this functional differences from the view point of static three-dimensional structure of an inhibitor and an enzyme. However,we succeeded in reproducing the experimental results using MD calculations from the view point of dynamics (Sci. Rep. 2, 331; DOI:10.1038/srep00331 (2012)).

黄嘌呤氧化还原酶（XOR）催化黄嘌呤氧化为黄嘌呤，然后将黄氨酸氧化为尿酸。因为体内过多的尿酸会引起疾病，痛风，人XOR是治疗痛风的药物的靶标。在从细菌到人的各种生物中都发现了XOR，哺乳动物和细菌XOR的底物结合口袋在催化重要的残基和三维结构方面得到了良好的保存。在这项研究中，我们从酶促实验的角度发现，最近在日本开发的一种药物Febosostat抑制了哺乳动物的XOR，但不抑制细菌XOR。这意味着所谓的钥匙锁系统破裂，并且从抑制剂和酶的静态三维结构的角度来看，很难阐明这种功能差异。但是，我们成功地使用了从动力学的角度从MD计算来重现实验结果（Sci。Rep。2，331; doi：10.1038/srep00331（2012））。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Onsager-Machlup作用を用いたペプチドのパスサンプリング

使用 Onsager-Machlup 操作进行肽传递采样

DOI：
发表时间：
2013
期刊：
影响因子：
0
作者：
藤崎弘士;松永康佑;木寺詔紀
通讯作者：
木寺詔紀

Dynamics and structural changes induced by ATP and/or substrate binding in the inward-facing conformation state of P-glycoprotein

P-糖蛋白内向构象状态下 ATP 和/或底物结合诱导的动力学和结构变化

DOI：
10.1016/j.cplett.2012.12.040
发表时间：
2013
期刊：
Chem. Phys. Left
影响因子：
0
作者：
Y. Watanabe
通讯作者：
Y. Watanabe

A quantum generalization of intrinsic reactioncoordinate using path integral centroid coordinate

使用路径积分质心坐标的本征反应坐标的量子推广

DOI：
10.1063/1.4709723
发表时间：
2012
期刊：
J. Chem. Phys
影响因子：
0
作者：
K. Takahashi;M. Miyamoto;Y. Ito;T. Takami;T. Kobayashi;A. Nishida; M. Aoyagi;坂部真貴子;山田武見，石塚淳，大野義章;M. Shiga and H. Fujisaki
通讯作者：
M. Shiga and H. Fujisaki

A new-generation uric acid production inhibitor : Febuxostat. In : Fischer J, Ganellin CR, Rotella DP editors. Analogue-based Drug Discovery III.

新一代尿酸生成抑制剂：非布索坦。