ホウ素元素の特性を活かしたチロシンキナーゼ阻害分子の開発

利用硼元素特性开发酪氨酸激酶抑制剂分子

基本信息

批准号：
16685017
负责人：
中村浩之
金额：
$ 7.65万
依托单位：
Gakushuin University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

細胞分裂が異常に活発である悪性腫瘍では様々な増殖因子とその受容体が大量に産生されている。本研究では、その中でも近年注目されている上皮細胞増殖因子受容体(EGFR)チロシンキナーゼ阻害剤および血管増殖因子受容体(VEFGR)チロシンキナーゼ阻害剤の開発を行った。Quinazoline誘導体はこれまで報告されているEGFRチロシンキナー阻害分子の中で最も阻害活性の高い分子であり、2002年に認可された薬剤Iressa^<TM>も本誘導体の1つである。EGFR-チロシンキナーゼ阻害活性を有するQuinazoline骨格の側鎖部位は、標的タンパク酵素活性部位へのもう一つの重要な作用部位であることから、この側鎖部位にホウ酸基を導入することでirreversibleな阻害活性剤の開発を行った。合成したホウ素化合物群からIressaよりもEGFRチロシンキナーゼ阻害が高い化合物を見出した(IC_<50>=18nM)。また細胞成長阻害活性評価では、GI_<50>がA-431細胞で20μM、B-16で11μM、SKBR3細胞で7.2μM、KATOIII細胞で6.6μMであることが分かった。また、aniline部位にホウ素を導入した化合物はVEGFR2チロシンキナーゼに対し高い阻害能を有することがわかり、その阻害活性はAAL993と同等であった。AAL993はanthranilamide骨格を有するが、本研究においてamidine骨格を新たに導入しその構造活性相関を検討した。その結果、AAL993はVEGFR1およびVEGFR2チロシンキナーゼに対し同等の阻害活性を有するのに対し、類縁体であるanthranilamidineおよびsalicylamide化合物はVEGFR2チロシンキナーゼに対して特異的に阻害作用を有することが分かった。

细胞分裂异常活跃的恶性肿瘤会产生大量的各种生长因子及其受体。在这项研究中，我们开发了表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂和血管生长因子受体（VEFGR）酪氨酸激酶抑制剂，最近引起了人们的关注。迄今为止报道的EGFR酪氨酸激酶抑制剂分子中，喹唑啉衍生物具有最高的抑制活性，2002年批准的药物Iressa TM 就是其中的衍生物之一。喹唑啉主链的侧链位点具有EGFR酪氨酸激酶抑制活性，是靶蛋白酶活性位点的另一个重要作用位点，因此在该侧链位点引入硼酸基团使其不可逆。开发了抑制剂和激活剂。在合成的硼化合物中，我们发现了一种比Iressa更能抑制EGFR酪氨酸激酶的化合物(IC_<50>=18nM)。此外，在细胞生长抑制活性评价中，发现GI_ 50 在A-431细胞中为20μM，在B-16细胞中为11μM，在SKBR3细胞中为7.2μM，在KATOIII细胞中为6.6μM。此外，发现苯胺位点引入硼的化合物对VEGFR2酪氨酸激酶具有较高的抑制能力，其抑制活性与AAL993相当。 AAL993具有邻氨基苯甲酰胺骨架，但在本研究中我们新引入了脒骨架并研究了其构效关系。结果发现，AAL993对VEGFR1和VEGFR2酪氨酸激酶具有同等的抑制活性，而类似物蒽脒和水杨酰胺化合物对VEGFR2酪氨酸激酶具有特异性抑制作用。