記憶および慢性疼痛制御における神経ペプチドPACAPの神経可塑性調節機構

神经肽 PACAP 在记忆和慢性疼痛控制中的神经塑性调节机制

基本信息

批准号：
16790154
负责人：
新谷紀人
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16790154/
关键词：
Apelin VEGF RF 6A cell HIF-1α 遺伝子欠損マウス眼奇形 KKAy 糖代謝能 PACAP ノックアウトマウス神経可塑性 LTP 記憶・学習神経因性疼痛 NMDA NO

项目摘要

本研究では、中枢・末梢神経系の可塑性制御における神経ペプチドPACAPの役割を明らかにすることを目的として、PACAP遺伝子欠損マウス(PACAP-KO)が示す表現型異常(主に記憶異常および慢性疼痛異常)を指標とした研究を行い、本年度は以下の知見を得た。1.PACAP-KOへの急性脳室内投与について投与後のタイムコース等を変えて再評価したところ、本マウスの記憶異常、新規環境における多動、および行動場所の嗜好性異常が、全て20 pmol PACAPの脳室内急性投与によって野生型と同程度まで改善されることを明らかとした。2.PACAP-KOの記憶異常は、定型抗精神病薬(D_2受容体遮断薬)のハロペリドールでは改善されないが、非定型抗精神病薬(D_2/5-HT_2受容体遮断薬)のリスペリドンで改善されることを見出した。本成績により、PACAP-KOの記憶異常は、本マウスで認められる感覚運動機能や意欲の異常、あるいはヒト統合失調症の認知機能障害などと類似した抗精神病薬反応性を示すことが明らかとなった。3.さらに5-HT_2受容体拮抗薬のリタンセリンが、リスペリドンと同様にPACAP-KOで認められるぼぼ全ての行動異常(記憶異常を含む)を劇的に改善させることを見出し、本マウスの異常行動発現に5-HT_2受容体の機能亢進が関与する可能性を示した。4.記憶の座・海馬と同様に、グルタミン酸とPACAPの協調作用が報告されている視交叉上核に着目し、本神経核特異的なアレイ解析を行なった。初年度に同定した"神経可塑性異常に関連しうる分子群"と一部重複する分子群の発現がPACAP-KOで変化していたことから、本マウスの脳各部位では、共通してグルタミン酸シグナルの機能変化が起きている可能性が示された。前年度および以上の結果から、PACAP-KOの神経可塑性異常には5-HT_2シグナルの機能亢進やグルタミン酸シグナルの機能変化が関与すること、そしてPACAPは精神行動や意欲の調節と比較的共通した分子基盤を介して、神経可塑性を調節することが明らかとなった。

在这项研究中，我们旨在阐明神经肽PACAP在控制中枢和周围神经系统可塑性方面的作用，并作为指标进行，今年获得了以下发现。 1.当通过改变给药后时程重新评估PACAP-KO的急性脑室内给药时，这些小鼠的记忆异常、新环境中的过度活跃和行为位置偏好异常均低于20 pmol。脑室内给予 PACAP 导致改善至与野生型相同的水平。 2. 我发现，PACAP-KO 中的记忆异常不能通过氟哌啶醇（一种典型的抗精神病药（D_2 受体阻滞剂））得到改善，但可以通过利培酮（一种非典型抗精神病药（D_2/5-HT_2 受体阻滞剂））得到改善。这些结果表明，PACAP-KO 中的记忆异常表现出对抗精神病药物的反应，类似于在该小鼠中观察到的感觉运动功能和动机异常，以及人类精神分裂症中的认知功能障碍。 3.此外，我们发现5-HT_2受体拮抗剂利坦色林与利培酮一样，显着改善了PACAP-KO中观察到的几乎所有行为异常（包括记忆异常），结果表明该表达可能与5-HT_2的功能亢进有关。 HT_2受体。 4. 我们关注视交叉上核，据报道，该核中谷氨酸和 PACAP 之间存在协同作用，类似于记忆所在地海马体，并针对该核进行了特定的阵列分析。与第一年确定的“可能与神经可塑性异常相关的分子群”部分重叠的分子群在 PACAP-KO 中的表达发生了变化，表明谷氨酸信号在该小鼠大脑的每个区域中都很常见这表明可能正在发生功能变化。从往年和上述结果来看，我们发现5-HT_2信号的过度活跃和谷氨酸信号的功能改变参与了PACAP-KO的异常神经可塑性，并且PACAP是调节心理行为和动机中比较常见的分子很明显，神经可塑性是通过底物来调节的。