臓器移植患者のMDR1及びCYP3A遺伝子情報に基づく個別免疫抑制療法の確立

基于MDR1和CYP3A基因信息的器官移植患者个体化免疫抑制治疗的建立

基本信息

批准号：
15689010
负责人：
増田智先
金额：
$ 16.39万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

臓器移植治療におけるタクロリムスなどを中心とした免疫抑制療法は、移植片生着のためには必須とされる。一方、タクロリムスの血中濃度を有効域に保っているにも関わらず、急性拒絶反応や、過剰な免疫抑制によると感染症の合併などが問題となっているため、タクロリムスに対する応答性(薬物感受性)の個別化が必要と考えられる。さらに、正確な薬物治療の指標となるバイオマーカーの特定が望まれている。本研究では、免疫抑制剤の薬効発現部位である末梢血白血球に着目し、生体肝移植直後の拒絶反応の発現をエンドポイントとして、術後3、7、14日目の抹消血検体よりtotal RNAを抽出し、様々な遺伝子発現について検討した結果、ステロイド薬の標的分子であるグルココルチコイド受容体(GR/NR3Cl)の発現量には、大きな個体間変動が存在すること、機能欠損型バリアントであるGRβはほとんど発現せず臨床的役割は小さいこと、GRのシャペロンとして機能するFKBP4または5の発現量に大きな個体間変動は認められないことなどが明確となり、ステロイド薬に対する感受性の個人差の分子機序解明につながる成果を得た。次に、肝移植直後の急性拒絶反応とタクロリムス血中濃度とを比較した結果、術直後4日間の血中濃度を十分に保たなければ拒絶反応発現の危険性が高いことが認められた。さらに、小腸MDR1 mRNAレベルはタクロリムス初期血中濃度推移に強く影響を与えるのみならず、拒絶反応発現と未設に関連するバイオマーカーであることが判明した。パイロット的に行った、術時小腸MDR1 mRNAレベルを参考にしたタクロリムスの初期用量設定法は、拒絶反応の縮減と良好な患者予後に貢献した。以上、本研究では小腸のMDR1や抹消血のMDR1、GRなど生体肝移植患者における免疫抑制療法に対する有用なバイオマーカーを発見することができ、当初の目標をおおむね達成することができた。

器官移植治疗中的免疫抑制治疗（例如他克莫司）对于移植物的存活至关重要。另一方面，尽管将他克莫司的血药浓度维持在有效范围内，但由于过度的免疫抑制而存在急性排斥反应和感染并发症等问题，被认为是必要的。此外，需要识别作为准确药物治疗指标的生物标志物。在这项研究中，我们关注免疫抑制剂发挥作用的外周血白细胞，并将终点设定为活体肝移植后立即发生排斥反应，并分析了第3天、第7天、第7天的外周血样本的全血。手术后14岁。通过提取RNA并检查各种基因的表达，我们发现作为类固醇药物的靶分子的糖皮质激素受体（GR/NR3Cl）的表达水平存在较大的个体差异，并且存在某种GRβ几乎丧失了功能。已经明确，作为GR伴侣的FKBP4或FKBP5的临床作用较小，并且作为GR伴侣的FKBP4或FKBP5的表达水平不存在大的个体间差异。阐明导致类固醇药物敏感性个体差异的分子机制。接下来，通过比较肝移植后立即的急性排斥反应和他克莫司的血药浓度，发现如果血药浓度在手术后4天之内不能充分维持，则发生排斥反应的风险很高。此外，研究发现小肠MDR1 mRNA水平不仅强烈影响他克莫司的初始血药浓度，而且还是与排斥反应发生相关的生物标志物。根据手术时小肠的 MDR1 mRNA 水平确定他克莫司初始剂量的试点方法有助于减少排斥反应和良好的患者预后。如上所述，在这项研究中，我们能够发现对活体肝移植患者的免疫抑制治疗有用的生物标志物，例如小肠中的MDR1、外周血中的MDR1和GR，并且我们能够在很大程度上实现我们的初步目标目标。