融合ナノプローブ薬剤送達システムを用いた脳虚血巣選択的オートファジー制御への挑戦

使用融合纳米探针药物递送系统选择性控制脑缺血性病变中自噬的挑战

• 批准号: 22650073
• 负责人: 猪原 匡史
• 金额: $ 1.86万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22650073/
• 关键词: 脳虚血; オートファジー; ドラッグディリバリー; ナノメディシン

虚血耐性/ニューロン頑強性の基礎的機構の一つがオートファジーであるという仮説を立て,オートファジーのマーカーであるmicrotubule-associated protein1 light chain 3 (LC3)の発現をヒト剖検脳と申請者らの確立した慢性脳低灌流モデルマウスを用いて観察したところ,1.慢性低灌流を背景とする血管性認知症であるビンスワンガー病の剖検脳では,大脳皮質第5層のニューロン細胞体のLC3の発現が一貫して上昇しており,コントロール脳やアルツハイマー病でほとんど発現が見られないことと対照的であった.2.慢性低灌流モデルマウスの大脳皮質ニューロン細胞体ではLC3の発現が顕著に増加していた.したがって,慢性虚血脳の大脳皮質ニューロンでは,慢性虚血という一種の飢餓状態への耐性機構としてオートファジーが作動し,その機構が破綻することで神経細胞死が誘導されるのではないかという作業仮説を立てた.しかし,LC3やオートファジー小胞に発現するLC3-IIは,後期虚血耐性が誘導されるとされる虚血プレコンディショニング後24時間以降ではむしろ発現が低下しており,この時間的連関からは,虚血耐性機構にオートファジーが関連しない可能性が示唆された.一方,オートファジー関連タンパク質は,虚血プレコンディショニング後3-12時間の本来虚血耐性が誘導されない時間帯に発現が増強していた.虚血プレコンディショニング直後にオートファジー阻害薬3-MAを脳室内投与しておくと,中大脳動脈閉塞による梗塞巣の拡大が観察されたことから,オートファジーは虚血耐性には直接関わっておらず,虚血早期に起こる別の保護機構に働いていることになる.現在,その保護機構を突き止め,更なる検討を進めている

我们假设自噬是缺血耐受/神经元稳健性的基本机制之一，并研究了自噬标记物微管相关蛋白 1 轻链 3。使用申请人建立的人尸检大脑和慢性脑低灌注模型小鼠观察LC3的表达。 1.在慢性低灌注引起的血管性痴呆Binswanger病的尸检脑中，LC3在第5层神经元细胞体中的表达。大脑皮层持续升高，而对照大脑或阿尔茨海默病的大脑皮层几乎没有表达。 2.慢性低灌注模型小鼠皮质神经元细胞体中LC3的表达显着增加。因此，慢性缺血脑中的皮质神经元可能对慢性缺血（一种饥饿状态）具有抵抗机制，其假设是自噬被激活。神经元死亡是由于该机制的崩溃而引起的。然而，LC3 和自噬- 缺血预处理后24小时后，囊泡中表达的LC3-II的表达量减少，这被认为诱导了晚期缺血耐受，这种时间关系表明缺血耐受机制是在另一方面，自噬相关蛋白被发现在缺血预适应后3-12小时期间参与自噬，此时未诱导缺血耐受。当自噬抑制剂3-MA在缺血预处理后立即脑室内给药时，观察到由于大​​脑中动脉闭塞而导致的梗塞扩大；这意味着自噬并不直接参与缺血耐受，而是在另一种保护机制中发挥作用；目前，我们已经确定了这种保护机制，并正在进行进一步的研究。

项目成果

Rhodanine and thiohydantoin derivatives for detecting tau pathology in Alzheimer's brains.

• DOI: 10.1021/cn200002t
• 发表时间: 2011-05
• 期刊: ACS chemical neuroscience
• 影响因子: 5
• 作者: M. Ono;S. Hayashi;K. Matsumura;H. Kimura;Y. Okamoto;M. Ihara;R. Takahashi;H. Mori;H. Saji

海馬萎縮を伴う血管性認知症の新規モデルマウス

血管性痴呆伴海马萎缩的新小鼠模型

• 发表时间: 2010
• 作者: Matsumura K;Ono M;et al.;猪原匡史;猪原匡史
• 通讯作者: 猪原匡史

The influence of chronic cerebral hypoperfusion on cognitive function and amyloid β metabolism in APP overexpressing mice.

• DOI: 10.1371/journal.pone.0016567
• 发表时间: 2011-01-27
• 期刊: PloS one
• 影响因子: 3.7
• 作者: Yamada M;Ihara M;Okamoto Y;Maki T;Washida K;Kitamura A;Hase Y;Ito H;Takao K;Miyakawa T;Kalaria RN;Tomimoto H;Takahashi R
• 通讯作者: Takahashi R

脳血管障害に基づく認知機能障害の病態

脑血管疾病引起的认知功能障碍的病理学

• 发表时间: 2010
• 期刊: 脳卒中
• 作者: 猪原匡史;岡本洋子;ら
• 通讯作者: ら

A Mouse Model Characterizing Features of Vascular Dementia With Hippocampal Atrophy

• DOI: 10.1161/strokeaha.110.581686
• 发表时间: 2010-06-01
• 期刊: STROKE
• 影响因子: 8.3
• 作者: Nishio, Keiko;Ihara, Masafumi;Tomimoto, Hidekazu
• 通讯作者: Tomimoto, Hidekazu