パーキンソン病発症機序における細胞骨格系タンパク質Sept4の役割解明

阐明细胞骨架蛋白Sept4在帕金森病发病机制中的作用

基本信息

批准号：
04J00358
负责人：
猪原匡史
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

セプチンサブユニットSept4の特異的な時空間的発現パターンに基づいてSept4遺伝子欠損マウスを作成し、組織学的解析と網羅的行動スクリーニングによって脳構築および脳機能の障害を探索した。その結果、成熟後の音刺激に対する驚愕反応のプレパルス抑制とメタンフェタミン注射後のオープンフィールド行動の2つのパラダイムで異常を見出したことから、本マウスのドパミン神経系の異常が示唆された。そこで行動薬理学・組織学・電子顕微鏡学・細胞生物学・生化学的手法を用いた検討を重ねることにより、黒質・線条体ドパミン系の高次生理機能におけるセプチン・スカフォールド系の重要性を発見・確立した(Neuron 2007)。さらにパーキンソン病において線条体におけるSept4含有量が低下していたことから、さらに研究を進め、パーキンソン病モデルマウスでSept4を欠損させると、パーキンソン病の病態が悪化することを見出し、パーキンソン病発症においてSept4が重要な役割を果たしていることの確証を得た(Neuron 2007)。また、当該分野の主旨からは外れるが、本研究から医学・生物学的に重要な知見が派生したので付記する。本マウスが予想外の雄性不妊を呈することが判明したため、精子鞭毛内の輪状小体がセプチンの環状高次集合体(セプチンリング)であり、その破綻によって生殖機能を失うこともわかった。同時にヒトの精子無力症検体でもセプチンリングの破綻を認め、セプチン細胞骨格の臨床的意義を発見した(Dev Cell 2005)。

我们根据septin亚基Sept4的特定时空表达模式创建了Sept4基因缺陷小鼠，并通过组织学分析和综合行为筛查研究了大脑结构和功能的损伤。结果，我们发现了两个范例的异常：成熟后对声音刺激的惊吓反应的前脉冲抑制和注射甲基苯丙胺后的旷场行为，表明该小鼠的多巴胺能神经系统存在异常。通过使用行为药理学、组织学、电子显微镜、细胞生物学和生化方法的反复研究，我们发现并建立了隔膜支架系统在黑质和纹状体多巴胺系统的高级生理功能中的重要性（Neuron 2007）。）。此外，由于帕金森病中纹状体中Sept4的含量减少，我们进行了进一步的研究，发现帕金森病模型小鼠中Sept4的缺失使帕金森病的病理恶化，我们证实了Sept4发挥着重要作用(Neuron 2007)。。另外，虽然这超出了该领域的范围，但从这项研究中得出了重要的医学和生物学知识，所以我想补充这一点。由于这只小鼠被发现表现出意想不到的雄性不育症，同时还发现精子鞭毛内的环状体是一种环形的高阶脓蛋白聚集体（septin环），其破坏会导致生殖功能丧失。同时，在人类弱精子样本中也观察到了septin环的破坏，并发现了septin细胞骨架的临床意义（Dev Cell 2005）。