B細胞腫瘍発生のメカニズムの解析

B细胞肿瘤发生机制分析

• 批准号: 04J83805
• 负责人: 武藤 太郎
• 金额: $ 0.77万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-04J83805/
• 关键词: AID; コンディショネルTgマウス; B細胞; 恒常的発現

B細胞特異的AIDトランスジェニックマウスの解析AIDの発現はCSRやSHMを起こす胚中心B細胞に限局しており、この発現調節の厳密さが、CSRやSHMといった、遺伝情報の改変という危険を伴う機構の調節に貢献している。また、ヒトの胚中心B細胞由来のさまざまな腫瘍においては、CSRやSHMの調節の破綻を示唆する異常な染色体転座や突然変異が見られる例が多数存在する。しかしながら、これらの調節の破綻とB細胞腫瘍発生の因果関係は不明であった。我々の研究室での研究により、AIDを全身性に恒常的に発現させた遺伝子改変マウスにおいては、非抗体遺伝子座における異常なSHMを伴って、T細胞と肺に腫瘍をもたらす事が判明している。しかしながら、この遺伝子改変マウスはこれらの腫瘍によって早期に死亡するため、このAIDの腫瘍原性がB細胞にもたらす影響については評価できなかった。そこで申請者らはB細胞においてのみAIDを恒常的に発現するトランスジェニックマウスを作製、解析することで、CSRやSHMの調節の破綻がB細胞にもたらす影響を評価した。AID欠損マウスにこのトランスジェニックマウスをかけ合わせると、AID欠損の表現型が回復したため、このマウスのB細胞において機能的なAIDタンパクの恒常的な産生が確認された。しかしながら、この恒常的なAIDの産生はB細胞の発生や、CSR、SHMの調節になんら影響を与えず、B細胞腫瘍が発生する事もなかった。この事は、B細胞においてはCSRやSHMに対するAID以外の調節機構や、AIDの腫瘍原性に対する防御機構が存在する事を示唆している。

B细胞特异性AID转基因小鼠分析 AID的表达定位于导致CSR和SHM的生发中心B细胞，对该表达的严格调控带来了CSR和SHM等遗传信息改变的风险。机制调控。此外，在源自人生发中心B细胞的各种肿瘤中，在许多情况下观察到异常染色体易位和突变，表明CSR和SHM调节被破坏。然而，这些调控的破坏与 B 细胞肿瘤发展之间的因果关系仍不清楚。我们实验室的研究表明，组成型表达 AID 的基因工程小鼠会在 T 细胞和肺部全身产生肿瘤，并伴有非抗体基因位点的异常 SHM。然而，这种 AID 对 B 细胞的致瘤作用无法评估，因为转基因小鼠死于这些肿瘤。因此，申请人创建并分析了仅在B细胞中组成型表达AID的转基因小鼠，从而评估了CSR和SHM调节被破坏对B细胞的影响。当这些转基因小鼠与 AID 缺陷小鼠杂交时，AID 缺陷表型得到恢复，证实了这些小鼠 B 细胞中功能性 AID 蛋白的组成型产生。然而，AID 的这种组成型产生对 B 细胞发育、CSR 或 SHM 调节没有影响，并且没有形成 B 细胞肿瘤。这表明B细胞具有AID以外的CSR和SHM调节机制，以及针对AID致瘤性的保护机制。