膵星細胞の細胞外基質クリアランス機能に着目した新規膵癌治療法の開発

以胰腺星状细胞的细胞外基质清除功能为重点，开发新型胰腺癌治疗方法

基本信息

批准号：
11J30003
负责人：
池永直樹
金额：
$ 0.51万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2012
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11J30003/
关键词：
上皮間葉移行 CD280 コラーゲン取り込み膵癌

项目摘要

【背景と目的】癌細胞がプロテアーゼの分泌を介し周囲組織へ浸潤することは知られているが、細胞外基質(ECM)を細胞内に取り込み分解する基質クリアランスの機構については知られていない。膵癌細胞が浸潤する際上皮間葉移行(EMT)を起こすことに注目し、癌細胞がEMTにより線維芽細胞同様コラーゲンリモデリングに関与しているのではないかと仮説を立てた。【結果】コラーゲンでコーティングした蛍光ビーズを用いて、膵癌細胞、膵線維芽細胞のコラーゲン取り込み能を評価した。その結果、線維芽細胞同様膵癌細胞もコラーゲンを細胞内に取り込む機能を有することが明らかとなった。コラーゲン取り込み受容体と呼ばれるCD280(endo180)は膵癌細胞膜表面に発現し、EMTによりその発現が亢進し、その結果コラーゲン取り込み能も亢進することが明らかとなった。膵癌細胞株の中でも間葉系の形質を呈する細胞株群は特にCD280(endo180)の発現が高く、EMTとコラーゲン取り込み能の関連性が明らかとなった。一方、コラーゲン取り込み受容体として認知されているintegrineβ1の発現はEMT並びに膵癌細胞のコラーゲン取り込み能に関連を認めなかった。CD280(endo180)をノックダウンすることで膵癌細胞株の浸潤能が低下することも明らかとなり、膵癌細胞の持つコラーゲン取り込み機能は膵癌浸潤に重要な役割を持つことが示唆された。【結論】膵癌細胞の持つECMの細胞内分解機構は、癌細胞が浸潤するスペースを形成するという観点より新しい浸潤メカニズムであると考えられる。この基質クリアランス機構の解明により新たな治療標的となる分子の同定が進むことが期待される。

[背景与目的]已知癌细胞通过分泌蛋白酶侵入周围组织，但将细胞外基质(ECM)带入细胞并降解的底物清除机制尚不清楚。我们关注胰腺癌细胞在侵袭时经历上皮间质转化（EMT）这一事实，并假设癌细胞像成纤维细胞一样，可能通过 EMT 参与胶原蛋白重塑。 [结果] 使用胶原蛋白包被的荧光珠评估胰腺癌细胞和胰腺成纤维细胞的胶原蛋白摄取能力。结果表明，胰腺癌细胞与成纤维细胞一样，也具有将胶原蛋白摄入细胞内的能力。 CD280 (endo180) 被称为胶原蛋白摄取受体，在胰腺癌细胞膜表面表达，并且已表明 EMT 会增加其表达，从而增加胶原蛋白摄取能力。在胰腺癌细胞系中，表现出间充质特征的细胞系尤其高表达CD280（endo180），揭示了EMT与胶原蛋白摄取能力之间的关系。另一方面，被认为是胶原蛋白摄取受体的整合素β1的表达与胰腺癌细胞的EMT或胶原蛋白摄取能力无关。研究还发现，敲低CD280（endo180）会降低胰腺癌细胞系的侵袭能力，这表明胰腺癌细胞的胶原蛋白摄取功能在胰腺癌侵袭中发挥着重要作用。 [结论]从为癌细胞侵袭形成空间的角度来看，胰腺癌细胞所具有的ECM细胞内降解机制被认为是一种新的侵袭机制。预计这种底物清除机制的阐明将有助于鉴定可作为新治疗靶点的分子。