生殖細胞運命決定をエピジェネティック修飾により制御するSall4遺伝子の機能解析

Sall4 基因的功能分析，该基因通过表观遗传修饰控制生殖细胞的命运决定

基本信息

批准号：
22770220
负责人：
山口泰華
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2011
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22770220/
关键词：
生殖細胞 Sall4 マウス PGC 細胞運命決定エピジェネティック修飾

项目摘要

マウス生殖細胞は、幹細胞維持に関わる"germ cell program"遺伝子群の再活性化と、体細胞分化を誘導すると考えられる"somatic cell program"遺伝子群の発現抑制を伴って形成される。我々は、生殖前駆細胞において転写調節因子であるSall4を特異的に欠損させると、"germ cell program"遺伝子群陽性の生殖細胞は形成されるが、それらの生殖細胞では、"somatic cell program"遺伝子群の抑制がおこらず、やがて細胞死をおこすことを見いだした。Sall4欠損ES細胞のin vitro分化系を用いて解析をおこなった結果、1)"somatic cell program"遺伝子であるHoxA1の遺伝子座にSall4が結合すること、2)Sall4欠損ES細胞では、HoxA1の発現上昇が認められること、3)、伽ノの遺伝子のプロモーター領域のヒストンの低アセチル化状態がSall4欠損ES細胞の胚様体では維持されていないこと、4)HoxA1の遺伝子座には、"somatic cell program"の抑制に必須の役割を担っていることが知られているPrdm1も結合し、その結合はSall4依存的に増強されることを明らかにした。Sall4は、Prdm1のみならず、ヒストン脱アセチル化酵素群とも複合体を形成した。以上のことから、生殖細胞形成過程においてSall4が、Prdm1を含む抑制因子群を標的遺伝子座に誘導することにより、エピジェネティックな修飾変化を促進させ、"somatic cell program"遺伝子群の発現抑制を制御していると考えられた。

小鼠生殖细胞是通过与干细胞维持相关的“生殖细胞程序”基因组的重新连接而形成的，而“体细胞程序”“体细胞程序”抑制了基因组的表达。如果我们特异性缺陷SALL4，即生殖前体细胞中的转录因子，则形成了“生殖细胞程序”遗传阳性的生殖细胞，但在那些细菌细胞中，“体细胞程序”基因没有抑制。死亡最终会发生。由于使用SALL4缺陷ES细胞的体外分化系统的分析，1）1）“ SALL4与Hoxa1结合，基因”基因，2）2）在SALL4缺陷ES细胞中表达HOXA1。 3），基因启动子区域中病变的低乙酰化状态不保留在SALL4缺乏ES细胞的胚胎中，4）Hoxa1基因PRDM1，该基因已知在抑制细胞中起作用程序”也一直在具有约束力，表明债券将通过SALL4增强。 SALL4不仅在PRDM1中，而且在Histon去除酶组中也形成了一个复合物。从上面，在生殖细胞形成过程中，SALL4通过诱导包括PRDM1的抑制因子来促进表观遗传修饰，并控制“体细胞细胞程序”基因组。