ハイブリッド型第一原理分子動力学法による生体内酵素反応の研究

使用混合第一原理分子动力学方法研究体内酶反应

基本信息

批准号：
15750009
负责人：
高橋英明
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究の実績は、次の2点に要約することが出来る。一つは、密度汎関数法にもとづく分子内QM/MM法を開発し、これを並列化したことである。もう一つは、ヒト免疫不全ウイルスのプロテアーゼ(HIV-1Pr)の反応の遷移状態を決定したことである。以下にそれぞれについて詳述する。(1)遷移状態の決定HIV1-Prのペプチド鎖解裂反応は2段階で進むとされている。我々は1、及び2段階目の反応の遷移状態をHF/3-21G^<**>レベルで構造最適化している。基質となるペプチド鎖のモデルとして、CH_3-CO-NH-CH_3を選択し、1対のAsp25の他に、Thr26とGly27のペプチド結合部を活性部位として扱った。現在のところ、1段階目の遷移状態の構造最適化が完了しており、この反応の活性部位のみのエネルギー障壁の高さは、24.8kcal/molであった。(2)分子内QM/MM法の開発QM/MM法のプログラム開発において、我々は、実空間の格子上で波動関数の値を計算する実空間グリッド法を導入した。この方法は、従来の原子基底や平面波基底に比べて計算精度が良い上に、並列計算も容易に行えるという利点がある。また、反応活性部位以外のMM領域は、Tinker Packageにより扱う。我々は、Link Atom法によりこれら二つの領域の力場を合成し、タンパク系のシミュレーションの実行が可能なプログラムを完成させた。また、QM系のほぼ全体、及びMM系の力の計算部分を並列化することに成功した。特にQM系の並列化においては、並列化効率を損なわないようにするために、HartreeポテンシャルをPoisson方程式を逐次的に解くことにより計算するなどの工夫をした。これにより、8CPUを使用した場合でも、量子化学計算において80%以上の並列化効率を実現することが可能になった。

本研究的结果可以概括为以下两点。首先，我们开发了一种基于密度泛函理论的分子内 QM/MM 方法并将其并行化。第二步是确定人类免疫缺陷病毒蛋白酶（HIV-1Pr）反应的过渡态。下面将详细解释每一项。 (1)过渡态的确定 HIV1-Pr的肽链断裂反应据说分两步进行。我们正在 HF/3-21G^<**> 水平上对第一和第二反应步骤的过渡态进行结构优化。选择CH_3-CO-NH-CH_3作为底物肽链的模型，除了Asp25对之外，将Thr26和Gly27之间的肽键作为活性位点。目前第一步过渡态的结构优化已经完成，仅该反应活性位点的能垒高度为24.8 kcal/mol。 (2) 分子内QM/MM方法的开发在开发QM/MM方法的程序时，我们引入了实空间网格方法，该方法计算实空间网格上的波函数值。该方法的优点是比常规原子基或平面波基具有更好的计算精度，并且可以方便地进行并行计算。此外，反应活性位点以外的MM区域由Tinker Package处理。我们使用 Link Atom 方法合成了这两个区域的力场，并完成了一个可以进行蛋白质系统模拟的程序。我们还成功地并行化了几乎整个 QM 系统和 MM 系统的力计算部分。特别是，在并行化QM系统时，为了不影响并行化效率，我们采取了通过顺序求解泊松方程来计算Hartree势等措施。这使得即使使用8个CPU，量子化学计算的并行效率也可以达到80%以上。