中枢神経系機能性疾患発症前治療介入の有効性検証

验证功能性中枢神经系统疾病发病前治疗干预的有效性

基本信息

批准号：
21659276
负责人：
岡田元宏
金额：
$ 1.92万
依托单位：
Mie University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

项目摘要

ヒト中枢神経系機能性疾患と類似したフェノタイプ、あるいは相同する遺伝子背景を有する遺伝子改変モデル動物を用い、機能性疾患の根治的治療法としての発症予防法の開発に関わる基礎研究活動を継続している。既に発症期が明らかな、作出済みの、常染色体優性夜間前頭葉てんかんの責任遺伝子S284L変異遺伝子を導入したトランスジェニックラット(S284L-TG)に、loxP配列を再挿入した新規遺伝子改変モデル動物を作出し、責任遺伝子発現を抑制することで、ADNFLE発症予防が可能か否かを検証する目的で、ダブルトランスジェニックラットを作出し、ファウンダー作出を完了した。このダブルトランスジェニックラットは、常染色体優性夜間前頭葉てんかん患者の主要発作、episodic nocturnal Wandering,nocturnal paroxysmal dystonia,paroxysmal arousalsを獲得し、同時に脳波によるictalおよびinterictal dischargeの獲得をも確認したことから、常染色体優性夜間前頭葉てんかんモデルとしての表現的妥当性を確定した。また、S284Lを有する常染色体優性夜間前頭葉てんかん患者は抗てんかん薬カルバマゼピン耐性であるが、ゾニサミドによって発作は抑制されるが、本ダブルトランスジェニックラットも同様にゾニサミドによって発作抑制が観察され、予測的妥当性も確定された。既に作出を完了した、ヒト非定型欠神てんかんと同等のフェノタイプを獲得する、P型電位依存性カルシウムチャネルノックダウンマウスの予測的妥当性検証では、抗てんかん薬カルバマゼピンは欠神てんかんを増悪させるが、P型電位依存性カルシウムチャネルノックダウンマウスでも同様に、カルバマゼピンによる発症増悪が確認された。

使用类似于人类中枢神经系统功能疾病的表型，或具有联合遗传背景的遗传修饰模型动物，继续与疾病发展有关的基础研究活动，作为治愈功能疾病的治疗。创建了一种新的基因修饰模型动物，其LOXP序列重新插入了已产生的转基因大鼠（S284L-TG）（S284L-TG），它已经产生了常规染色体基因，该基因已被产生，一种常规的染色体兴趣，Lolen-Facial Epilendic基因（S284L-TG）。这只双重转基因大鼠是常规染色体，夜间夜间徘徊，夜间阵发性肌张力障碍，阵发性的，阵发性阵发的主要癫痫发作。睫毛叶癫痫发生前的主要夜晚已得到证实。此外，患有S284L的常规型仪的患者是抗癫痫药卡氨基甲酰胺耐药性，但Zonisamide被抑制，但是Zonisamide也观察到了这种双基因大鼠，这也被Zonisamide观察到。抗杀菌药物卡马素在P-型钙通道的预测有效性验证中加剧了全面的癫痫药，但在P -type潜在的epilication的情况下，已经产生了与人类相同的表型。钙通道敲除小鼠，还证实了卡马西平的发作。

项目成果

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Generation of epilepsy animal model bearing a genetic abnormality identified in autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy (ADNFLE) of humans

产生人类常染色体显性夜间额叶癫痫（ADNFLE）遗传异常的癫痫动物模型

DOI：
发表时间：
2010
期刊：
Jpn.J.Neuropsychopharmacol.
影响因子：
0
作者：
Yoshida S;et al;Okada M
通讯作者：
Okada M

Different actions for acute and chronic administration of mirtazapine on serotonergic transmission associated with raphe nuclei and their innervation cortical regions

米氮平急性和慢性给药对中缝核及其神经支配皮质区相关血清素传递的不同作用

DOI：
发表时间：
2011
期刊：
Neuropharmacology
影响因子：
4.7
作者：
Yamamura S;et al
通讯作者：
et al

Effects of quetiapine on monoamine, GABA, and glutamate release in rat prefrontal cortex

喹硫平对大鼠前额皮质单胺、GABA 和谷氨酸释放的影响

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
Psychopharmacology 206
影响因子：
0
作者：
Yamamura S;et al.
通讯作者：
et al.

A de novo KCNQ2 mutation detected in non-familial benign neonatal convulsions

在非家族性良性新生儿惊厥中检测到新发 KCNQ2 突变

DOI：
10.1016/j.braindev.2008.05.010
发表时间：
2009
期刊：
Brain Dev
影响因子：
0
作者：
Ishii A;Fukuma G;Uehara A;Miyajima T;Makita Y;Hamachi A;Yasukochi M;Inoue T;Yasumoto S;Okada M;Kaneko S;Mitsudome A;Hirose S.
通讯作者：
Hirose S.

Effects of zotepine on extracellular levels of monoamine, GABA and glutamate in rat prefrontal cortex

DOI：
10.1111/j.1476-5381.2009.00175.x
发表时间：
2009-06
期刊：
British Journal of Pharmacology
影响因子：
7.3
作者：
Satoshi Yamamura;Keiko Ohoyama;Tatsuya Hamaguchi;Masanori Nakagawa;Dai Suzuki;Takuya Matsumoto;E. Motomura;H. Tanii;T. Shiroyama;M. Okada
通讯作者：
Satoshi Yamamura;Keiko Ohoyama;Tatsuya Hamaguchi;Masanori Nakagawa;Dai Suzuki;Takuya Matsumoto;E. Motomura;H. Tanii;T. Shiroyama;M. Okada